메트포르민

먼저 논의되는 약물은 메트포르민이다. 메트포르민은 가장 오래되고 효과적인 당뇨병 약물로 손꼽히고있다. 메트포르민은 UKPDS 연구를 통해 당뇨병 환자의 대혈관합병증 예방효과를 보고한 바 있다. 그리고 일부 연구들에서는 메트포르민의 지질 프로파일에 대한 효과를 제시됐다. Diabetes Care에 발표된 연구(Diabetes Care. 2015)에서는 메트포르민을 투여받은 제2형 당뇨병 환자의 혈중 LDL 콜레스테롤 수치가 11.832mg/dL 감소된 것으로 나타났다. 또 당뇨병은 이환하지 않았으면서 체질량지수 30kg/㎡ 이상인 환자에서 메트포르민 29주 전략이 LDL 콜레스테롤을 베이스라인 126±34mg/dL에서 112±43mg/dL까지 감소시켰다는 연구도 있다(Metabolism. 2001).

메트포르민의 효과는 아데노신-5 일인산 활성 프로틴 키나아제(AMPK)와 연관성이 있는 것으로 보고됐다(J Nutr Sci Vitaminol. 2013). 메트포르민에 의해 활성화된 AMPK는 간에서 불포화 지방산 합성을 억제할 수 있고, 이는 아라키돈산, 맴브레인 유동성을 증가시켜 궁극적으로 LDL 수용체 순환률을 높인다. 이를 통해 혈청 LDL 콜레스테롤 청소율이 증가하게 된다. 즉 AMPK 패스웨이는 스타틴과 메트포르민 병용전략을 통한 추가적인 지질강하전략의 혜택에 대한 기전이 된다.

이와 함께 메트포르민의 AMPK 활성화는 GLUT4 표현형을 증가시켜 인슐린 민감도 및 다른 조직에서의 혈당흡수 정도를 높인다. 스타틴이 GLUT4 표현형을 감소시키고 그로 인해 인슐린 저항성 장애가 발생한다는 점을 고려하면 스타틴 + 메트포르민 전략은 스타틴으로 인한 당뇨병 발생 위험을 완화시켜줄 수 있다.

최근 연구에서는 스타틴 단독요법의 지질에 대한 효과가 재확인됐다(Peer J. 2018;6:e4578). 이 연구에서는 스타틴을 투여받지 않은 20세 이상 신규 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 메트포르민 단독요법을 12개월 이상 시행했다. 다른 당뇨병 약물이나 지질강하제를 복용한 환자들은 배제했다. 총 115명 환자들이 모집됐고, 평균 연령은 58.6세, 평균 당화혈색소(A1C)는 8%였다.

메트포르민 치료 후 6개월 시점 LDL 콜레스테롤은 111mg/dL에서 102mg/dL로 감소했다. 12개월 시점 중성지방은 132mg/dL에서 122mg/dL로 감소, HDL 콜레스테롤은 45.1mg/dL에서 46.9mg/dL로 증가했다. 전반적으로 지질 프로파일이 개선된 것이다. 단 메트포르민 용량 증가는 지질강하효과에 유의한 영향을 주지 않았다.

티아졸리딘디온

티아졸리딘디온은 항염증효과를 기반으로 스타틴과 병용할 경우 추가적인 혜택을 기대할 수 있는 당뇨병 약물로 관심을 모으고 있다. 티아졸리딘디온은 인슐린 민감성을 개선시키는 기전으로 지질 대사 및 염증 프로세스에도 혜택을 보인다. 이미 피오글리타존은 PROactive 연구에서 혈압 3mmHg 감소, 중성지방 13.3% 감소, HDL 콜레스테롤 8.9% 증가로 혈압과 지질에 전반적인 개선 효과를 보인 바 있고, IRIS 연구에서는 인슐린 저항성 환자의 심근경색증, 뇌졸중 위험을 24% 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다.

최근 가톨릭의대 승기배 교수(서울성모병원 순환기내과)팀이 진행한 연구(KCJ 2018;48:591-601)에서는 피오글리타존과 스타틴 병용요법의 잠재적 가능성을 다시 한 번 확인했다. 연구에서는 “항염증 치료전략이 심혈관사건 재발을 막아줄 수 있고 피오글리타존은 염증조절제로 관심을 모으고 있다”며 플라크 염증에 미치는 영향에 초점을 맞췄다.

이번 연구는 스타틴 초치료 대상자면서 경동맥 플라크가 3mm 이상인 안정형 관상동맥질환 환자들을 대상으로 했다. 대상 환자들은 아토르바스타틴 20mg/day 단독요법이나 아토르바스타틴 + 피오글리타존 30mg/day 병용전략을 3개월 간 투여받았다. 1차 종료점은 경동맥의 동맥염증 변화였다. 경동맥 염증은 18F-FDG-PET/CT로 평가했다.

41명의 환자 중 33명이 18F-FDG-PET/CT로 평가받았다. 분석결과 피오글리타존 병용전략은 인슐린 민감도를 유의하게 개선시켰고, HDL 콜레스테롤도 높인 것으로 나타났다.

전체 환자군에서 플라크가 있는 경동맥에서 FDG(F-fluorodeoxyglucose)의 흡수 감소폭은 아토르바스타틴 + 피오글리타존군이 아토르바스타틴군 대비 통계적으로 유의하게 큰 것으로 나타났다(-0.10±,0.07 vs  -0.06± 0.04, P=0.058). 단 피오글리타존은 베이스라인에서 평균 이상의 FDG 흡수를 보이는 환자에서 더 큰 폭의 감소를 보이는 것으로 나타났다(-0.14±0.04 vs -0.03±0.03, P＜0.001).

연구관련 평론에서 연세의대 차봉수 교수(세브란스병원 내분비내과)는 “최근 연구들에서는 티아졸리딘디온이 염증 마커 감소에 효과를 보였고, 죽상동맥경화증 진행을 완화시킬 수 있는 것으로 나타났다”며 “티아졸리딘디온은 다면발현효과를 통해 항염증효과를 보이기 때문에 스타틴 전략에 더해 추가적인 혜택을 기대할 수 있다”고 제언했다.

DPP-4 억제제

당뇨병 치료에 널리 사용되고 있는 다양한 DPP-4 억제제도 추가적인 심혈관 혜택의 가능성을 제시하고 있다. 시타글립틴에 대한 일련의 연구결과들에서 이를 엿볼 수 있는데 우선 시타글립틴/심바스타틴 복합제는 관련 연구들을 종합적으로 분석한 결과(Vasc Health Risk Mang. 2015;11:125-132) 심혈관질환 위험인자를 전반적으로 개선시킨 것으로 나타났다.

연구에서는 2001~2004년 PubMed에서 시타글립틴, 심바스타틴, 시타글립틴/심바스타틴 복합제에 대한 연구를 선별, 검토해 효과와 안전성을 평가했다. 주목할 부분은 스타틴을 사용하고 있는 환자에서 심혈관 위험에 관련해 혜택을 보였다는 점이다. 특히 베이스라인의 지질 수치나 심장질환 유무에 상관없이 일관된 혜택을 보였다. 이와 함께 부작용 프로파일도 수용가능한 범위였다.

최근 발표된 GLORIA 연구(J Atherosler Thromb. 2018)에서는 시타글립틴의 리포프로틴 개선효과가 보고됐다. 연구에서는  “공복 및 식후 고중성지방혈증 환자에서 렘넌트 리포프로틴의 축적은 죽종 위험을 높인다”고 전제하며 시타글립틴의 이상지질혈증과 고혈당증 완화효과를 평가했다.

평가결과 시타글립틴은 공복 중성지방을 161mg/dL에서 130mg/dL로, 비HDL 콜레스테롤을 129mg/dL에서 116mg/dL로 유의하게 감소시켰다. 특히 아포리포프로틴 B-48은 7.8μg/ml에서 5.6μg/ml로 감소됐고, 렘넌트 리포프로틴은 12.5mg/dL에서 12.0mg/dL로 감소됐다. 즉 시타글립틴이 중성지방, 리포프로틴을 유의하게 감소시킨 것인데, 연구팀은 “당뇨병 환자의 죽상동맥경화증 발생 위험을 감소시킬 수 있는 가능성을 제시한 것”이라고 강조했다.

시타글립틴은 한발 더 나아가 초음파로 평가했을 때 경동맥 내막중막두께에 혜택을 줄 수 있는 가능성도 제시했다. 일본 오사카대학의학전문대학원 Naoto Katakami 교수팀이 발표한 SPIKE 연구 사후분석(Cardiovasc Diabetol. 2018)에서는 치료전략에 따른 경동맥벽의 회색조 초음파 평균(ultrasonic gray-scale median, GSM) 변화를 평가했다. 경동맥 플라크의 GSM은 낮을수록 위험한 것으로 간주한다.

심혈관질환이 없는 제2형 당뇨병 환자 274명을 시타글립틴군과 기존 치료군으로 분류해 분석한 결과 104주 시점 평균 경동맥 GSM은 시타글립틴군에서 2.40, 기존 치료군에서 1.32 증가했다. 통계적 유의성은 확보하지 못했지만, 연구팀은 GSM 개선에 대한 가능성이 나타났다는 점에 무게를 뒀다.

SPIKE 연구(Diabetes Care 2016)에서는 시타글립틴이 인슐린으로 치료받은 제2형 당뇨병 환자의 경동맥 내막중막두께의 진행을 억제시켜주는 것으로 나타났지만, PROLOGUE 연구(PLoS Med. 2016)에서는 혜택을 보이지 못한 것으로 나타났다. 시타글립틴의 경동맥 내막중막두께에 대한 영향이 상반된 결과를 보이고 있는 상황에서 이번 연구결과는 SPIKE 연구쪽에 더 무게를 실어준다는 것이다. 단 이를 확인하기 위한 대규모 임상시험의 필요성은 언급했다.

한편 지난해 발표된 연구(IJC Metabolic & Endocrine 2017)에서도 시타글립틴은 효과를 입증하지 못했다. 스타틴을 복용하고 있는 관상동맥질환 동반 제2형 당뇨병 환자 75명을 무작위로 시타글립틴 추가군과 비추가군으로 분류해 8~12개월 추적관찰한 결과 LDL 콜레스테롤, A1C는 유사한 정도로 감소했지만, 궁극적으로 죽종크기용적(PAV)은 각각 +1.1%, +0.2%의 변화를 보여 통계적으로 유의한 차이를 보이지 못했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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