스타틴

스타틴은 LDL 콜레스테롤 조절이 주기전이다. 경우에 따라 HDL 콜레스테롤을 조절한다는 보고가 있기는 하지만, 중성지방 등 다양한 지질인자를 포괄적으로 공략하지는 못한다. 따라서 고LDL콜레스테롤혈증에 고중성지방혈증과 저HDL콜레스테롤혈증이 겹친 복합형 이상지질혈증 환자에서는 스타틴이 제 힘을 다 발휘한다 해도 심혈관질환 위험을 완전히 틀어막기는 어렵다.

KAMIR

한국인 심근경색증 환자를 대상으로 한 KAMIR(Korea Acute Myocardial Infarction Registry) 연구에서는 중성지방과 HDL 콜레스테롤 수치에 따라 스타틴의 심혈관 임상혜택이 어떻게 달라지는 지를 들여다 봤다. 스타틴 치료는 고중성지방·저HDL 콜레스테롤 환자에서 심혈관질환 위험감소 혜택을 유도하지 못하는 것으로 보고됐다.

연구에서 모든 급성 심근경색증 환자들은 중성지방과 HDL 콜레스테롤 수치에 따라 4개 그룹으로 분류됐다. A군은 HDL 콜레스테롤 40mg/dL 이상에 중성지방 150mg/dL 미만, B군은 HDL 콜레스테롤 40mg/dL 이상에 중성지방 150mg/dL 이상(고중성지방혈증), C군은 HDL 콜레스테롤 40mg/dL 미만에 중성지방 150mg/dL 미만(저HDL콜레스테롤혈증), D군은 HDL 콜레스테롤혈증 40mg/dL 미만에 중성지방 150mg/dL 이상(저HDL콜레스테롤혈증·고중성지방혈증)으로 구성됐다.

연구결과는 A·B·C·D 그룹에서 스타틴의 주요심혈관사건(심혈관 사망, 비치명적 심근경색증 재발, 표적 혈관재형성술, 관상동맥우회로술) 위험감소의 정도가 다른 것으로 나타났다. 먼저 고중성지방혈증과 저HDL콜레스테롤혈증이 모두 없는 A군에서는 스타틴 치료 시 주요심혈관사건 상대위험도가 31% 유의하게 감소했다(hazard ratio 0.692, P=0.003).

이에 반해 고중성지방혈증이나 저HDL콜레스테롤혈증, 또는 둘 모두를 갖고 있는 환자그룹에서는 스타틴의 임상혜택이 관찰되지 않았다. 고중성지방혈증이 있는 B그룹(0.912, P=0.651)과 저HDL콜레스테롤혈증의 C그룹(0.952, P=0.839) 모두 통계적으로 유의미한 심혈관사건 감소혜택에 도달하지 못했다. 특히 고중성지방혈증과 저HDL콜레스테롤혈증이 동반이환된 D그룹의 경우, 통계적으로 유의미하지 않은 수준에서 심혈관사건 위험이 1.26배 증가했다(1.257, P=0.404).

연구팀은 “중성지방과 HDL 콜레스테롤 관련 지질이상이 없는 환자의 경우 스타틴의 임상혜택이 명확했던 반면에 HDL 콜레스테롤 40mg/dL 미만이거나 중성지방 150mg/dL 이상, 또는 두 지질인자 모두가 문제인 환자그룹에서는 혜택이 없었다”며 복합형 이상지질혈증 환자에서 스타틴의 효과가 힘을 쓰지 못했다고 밝혔다.

피브레이트

이러한 연구결과에 근거해 스타틴이 커버하지 못하는 중성지방과 HDL 콜레스테롤 영역을 담당해 줄 비스타틴계 지질치료제가 요구되고 있다. 현재까지는 피브레이트 제제가 스타틴과 병용 시에 고중성지방혈증·저HDL콜레스테롤혈증 환자의 심혈관질환 위험을 유의하게 줄여주는 것으로 알려져 있다.

한국지질·동맥경화학회 지침에 따르면, 피브레이트 제제는 고중성지방혈증에 투여할 수 있으며 LDL 콜레스테롤과 중성지방이 동시에 증가돼 있는 혼합형 이상지질혈증 환자에서 스타틴과 병용투여할 수 있다. 특히 중성지방이 높고 HDL 콜레스테롤이 낮은 환자에서 심혈관 위험도를 낮출 가능성이 있다. 유럽심장학회(ESC)·동맥경화학회(EAS)도 가이드라인을 통해 “피브레이트 제제가 중성지방을 20~50%까지 낮추고 HDL 콜레스테롤은 10~20%가량 증가시킨다”며 “특히 중성지방이 높고 HDL 콜레스테롤이 낮은 경우에 더 효과적”이라는 설명을 달고 있다.

가천의대 한승환 교수(가천대길병원대심장내과)는 이와 관련해 “중성지방이 증가하는 원인은 유전적 소인과 함께 복부비만, 제2형 당뇨병, 고탄수화물 식이, 음주, 갑상선기능항진증 등 다양하다”며 “환자의 생활습관 개선을 통해 원인인자를 제거하는 것이 우선적인 치료가 될 수 있는데, 그럼에도 불구하고 제대로 조절이 안 되면 스타틴에 이어 페노피브레이트 병용요법을 적용해볼 수 있다”고 말했다.

그는 또 “스타틴 치료로 LDL 콜레스테롤이 잘 조절되고 있다 하더라도 중성지방이 높으면 심혈관질환 위험이 여전히 큰 만큼, 페노피브레이트 제제를 병용투여하는 것이 좋을 것”이라고 부연했다.

메타분석

2010년 Lancet에 발표된 메타분석에 따르면, 총 18개의 관련 임상연구들을 한 데 모아 종합분석한 결과 피브레이트 요법을 통해 주요심혈관사건 위험을 10% 유의하게 감소시킬 수 있었다(P=0.048). 관상동맥사건 위험감소는 13%로 역시 유의미한 통계치에 이르렀다(P＜0.0001). 특히 혜택은 중성지방 수치가 200mg/dL 이상으로 높은 환자들에서 두드러지는 것으로 보고됐다.

한편 피브레이트는 알부민뇨의 진행을 14%까지 유의하게 억제해 신장기능 관련 혜택도 시사했다(P=0.028). 연구팀은 이 같은 결과를 토대로 “피브레이트 제제가 주로 관상동맥사건 감소를 통해 주요심혈관사건 위험을 유의하게 줄여준다”며 “복합형 이상지질혈증을 동반한 심혈관질환 고위험군 환자에서 일정 역할을 할 것”이라고 밝혔다.

ACCORD

중성지방 저하기전의 페노피브레이트는  임상연구를 통해 고중성지방혈증·저HDL콜레스테롤혈증 환자에서 심혈관질환 예방효과를 검증받았다. 특히 2016년 JAMA Cardiology에 게재된 ACCORDION 연구에서는 스타틴 + 페노피브레이트의 초기치료가 10년에 걸쳐 심혈관 임상혜택을 유지하는 것으로 보고된 바 있다.

페노피브레이트는 앞선 ACCORD-Lipid 연구의 일부 환자그룹에서 심혈관 임상혜택을 입증했다. 연구는 페노피브레이트의 지질인자 표적치료 효과를 단적으로 보여준 사례로 관심을 끌었다.

심바스타틴으로 치료를 받고 있는 제2형 당뇨병 환자들을 페노피브레이트와 위약군으로 나눠 치료·관찰한 결과, 4.7년시점에서 심혈관사건 발생빈도가 연간 2.2% 대 2.4%(hazard ratio 0.92, P=0.32)로 유의한 차이를 보이지 않았다(NEJM 2010). 하지만 중성지방 204mg/dL 이상·HDL 콜레스테롤 34mg/dL 이하인 하위그룹을 별도로 분석한 결과, 페노피브레이트 병용군의 심혈관사건 빈도가 위약군에 비해 유의하게 감소했다.

ACCORDION

미국 테네시대학의 Marshal B. Elam 교수팀은 페노피브레이트의 장기적인 심혈관 임상혜택을 평가하기 위해 ACCORD-Lipid 연구종료 후 5년을 추가적으로 관찰했다. ACCORDION으로 명명된 이 연구는 ACCORD-Lipid의 4.7년에 5년을 더해 총 9.7년의 페노피브레이트 초기치료 혜택을 관찰한 결과다.

연구는 ACCORD-Lipid에 참여했던 제2형 당뇨병 환자 중 4644명을 대상으로 했으며, ACCORD-Lipid 종료 후에도 페노피브레이트 병용요법을 지속했던 환자는 4.3%에 불과했다. 즉 연구종료 후 5년관찰에서는 시험군과 위약군의 차이가 소실된 것이다.

그럼에도 불구하고 페노피브레이트 초기치료의 임상혜택이 장기적으로 유지되느냐를 보는 것이 연구의 목적이었다. 총 9.7년의 관찰결과, 페노피브레이트 병용군의 심혈관사건 상대위험도가 스타틴 단독군에 비해 7% 낮았지만 통계적으로 유의한 차이는 없었다(hazard ratio 0.93, P=0.25). ACCORD-Lipid의 4.7년 관찰과 같은 양상이었다.

반면 고중성지방혈증과 저HDL콜레스테롤혈증 하위그룹을 대상으로 한 분석은 전혀 다른 양상을 보였다. 중성지방 204mg/dL 이상·HDL 콜레스테롤 34mg/dL 이하인 하위그룹에서 페노피브레이트 치료군의 심혈관사건 상대위험도가 위약군에 비해 27% 낮아 유의한 차이를 나타냈다(hazard ratio 0.73, 95% CI 0.56-0.95).

ACCORD-Lipid에서 관찰된 고TG·저HDL 환자에 대한 페노피브레이트의 심혈관 임상혜택이 10년시점까지 유지된 것이다. Elam 교수는 “이번 연구를 통해 고중성지방혈증·저HDL콜레스테롤혈증의 당뇨병 환자에서 페노피브레이트 치료를 통해 심혈관질환 위험을 줄일 수 있다는 것이 재확인됐다”며 “당뇨병성 이상지질혈증 환자에서 페노피브레이트 추가치료가 혜택을 줄 수 있을 것”이라고 밝혔다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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