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에제티미브 + 스타틴 연구들 종합분석했더니…죽상경화반 퇴행효과 관찰… 심혈관질환 감소기전 규명
  • 이상돈 기자
  • 승인 2018.09.04 16:17
  • 호수 66
  • 댓글 0
이상지질혈증 환자의 LDL 콜레스테롤 조절에 있어 스타틴과 비스타틴계 병용·복합제 요법의 죽상동맥경화증 퇴행 또는 진행억제 효과를 재확인해주는 연구가 발표됐다. Journal of Clinical Lipidology 6월자 온라인판에 게재된 ‘에제티미브 + 스타틴 요법의 죽상종 개선효과’에 관한 메타분석에 따르면, 심혈관질환 고위험군 이상지질혈증 환자에게 에제티미브와 스타틴을 동시에 적용할 경우 스타틴 단독요법에 비해 관상동맥 플라크 용적을 더 줄여주는 것으로 나타났다. 최근의 가이드라인들이 심혈관질환 고위험군 이상지질혈증 환자의 치료 시에 스타틴에 불내약성인 경우 대체요법으로, 스타틴으로도 LDL 콜레스테롤 목표치 달성이 어려울 경우 병용약제로 에제티미브를 권고하고 있는 가운데 일련의 연구에 대한 종합분석에서 에제티미브 + 스타틴 요법의 심혈관 임상혜택 기전이 규명된 것이다.

‘The Lower’를 위한 비스타틴계 

최근의 이상지질혈증 치료, 특히 LDL 콜레스테롤 조절과 관련해서는 ‘The Lower, The Better’ 접근법이 통설로 인정받으면서 어떠한 전략이나 수단을 통해 LDL 콜레스테롤을 더 내릴 것이냐에 초점이 맞춰지고 있다. 이러한 동향을 대변하는 대표적 사례는 미국임상내분비학회(AACE)의 지질치료 가이드라인이다.

AACE는 지난해 업데이트된 가이드라인을 통해 혈관질환 병력자 가운데 LDL 콜레스테롤을 70mg/dL 미만으로 조절했음에도 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 위험이 계속되는 이상지질혈증 환자들을 극위험군(extreme risk)으로 지정, LDL 콜레스테롤을 55mg/dL 미만으로 조절하도록 권고했다. 학계의 관심사는 역대 최저 LDL 콜레스테롤 목표치를 제시할 수 있었던 근거와 함께 어떻게 이 목표치에 도달할 수 있느냐에 집중될 수밖에 없었다. 여기에 스타틴 불내약성 이상지질혈증 환자 또는 스타틴으로도 기존 LDL 콜레스테롤 목표치에 도달하지 못하는 환자들에게 대체 또는 병용 치료제가 필요하다는 주장이 점차 설득력을 얻음에 따라 보다 강력한 지질조절을 위한 약물전략 선택에도 관심이 집중됐다.

에제티미브

AACE가 새 가이드라인에서 LDL 콜레스테롤 목표치를 기존보다 낮춰 잡을 수 있었던 데는 스타틴에 병용하는 비스타틴계 지질저하제의 역할이 컸다. 스타틴과 비스타틴계 병용요법의 심혈관 임상혜택을 입증한 연구들이 권고안의 주된 근거로 작용한 것.

AACE는 “스타틴과 에제티미브 병용의 심혈관질환 예방효과를 검증한 IMPROVE-IT 연구에서 LDL 콜레스테롤을 50mg/dL 선까지 낮춘 결과, 초고위험군이나 극위험군에 대한 초집중 지질치료의 임상혜택이 명백하게 밝혀졌다”고 근거를 밝혔다.

IMPROVE-IT

IMPROVE-IT 연구에서 에제티미브는 스타틴과 병용할 경우 스타틴 단독과 비교해 안전하게 심혈관질환 위험을 더 낮췄다. 급성관상동맥증후군(ACS) 치료 1년시점에서 스타틴군과 에제티미브 + 스타틴군의 LDL 콜레스테롤은 각각 69.5mg/dL과 53.7mg/dL까지 떨어지며 차이를 보였다. 두 그룹의 1차 종료점(심혈관사건) 발생빈도는 34.7%(2742건) 대 32.7%(2572건)로 에제티미브 복합제군의 상대위험도가 6.4% 유의하게 낮았다(hazard ratio 0.936, P=0.016).

죽상경화반 퇴행효과

IMPROVE-IT 연구에서 에제티미브 + 스타틴 병용의 심혈관사건 위험감소 혜택이 밝혀졌다면, 최근 보고된 메타분석은 이러한 심혈관 임상혜택이 어떻게 이뤄질 수 있는가를 엿볼 수 있는 기회를 제공한다. 심혈관질환 고위험군 이상지질혈증 환자에서 심혈관질환의 전조라 할 수 있는 죽상동맥경화증의 진행을 억제 또는 퇴행시킨다는 것이 입증됐기 때문이다.

이상지질혈증 환자의 경우, 지질이상에서 시작해 죽상동맥경화증을 거쳐 최종적으로 심혈관질환에 이른다. 때문에 죽상동맥경화증을 퇴행시킨다는 것은 심혈관질환 예방의 가능성이 높다는 것을 강력히 시사하는 근거다.

PRECISE-IVUS

이번에 발표된 메타분석은 앞서 죽상동맥경화증 퇴행효과를 검증한 PRECISE-IVUS와 같은 연구에 기반하고 있다. 경피적관상동맥중재술(PCI) 환자에서 스타틴 + 에제티미브 병용과 스타틴 단독요법을 비교한 결과 병용군에서 보다 우수한 죽상동맥경화증 퇴행효과가 관찰됐다.

메타분석

호주 모나쉬대학의 Adam J. Brown 교수팀은 PRECISE-IVUS와 같은 연구들을 한 데 모아 메타분석을 실시했다. 여러 연구에서 에제티미브 병용요법의 죽상동맥경화증 퇴행효과가 일관되게 관찰되는지를 보고자 한 것이다. 총 6개의 연구들을 메타분석한 결과, 에제티미브와 스타틴 병용군에서 스타틴 단독군 대비 총죽종용적(atheroma volume)이 3.71mm3 유의하게 더 감소한 것으로 나타났다(P<0.001).

이와 함께 LDL 콜레스테롤 또한 병용군에서 16.75mg/dL 더 감소했다(P<0.00001). 연구팀은 이 같은 결과에 근거해 “심혈관질환 고위험군 이상지질혈증 환자의 치료 시에 스타틴에 에제티미브를 더할 경우 혈관초음파 상 총죽종용적을 감소시키는 데 효과적이었으며, LDL 콜레스테롤도 효과적으로 줄일 수 있었다”고 밝혔다.

ADA

국내외 학회들은 이 같은 연구결과에 근거해 심혈관질환 고위험군 이상지질혈증 환자의 치료에 스타틴과 더불어 비스타틴계 에제티미브를 권고하고 있다. 미국당뇨병학회(ADA)는 당뇨병 환자의 이상지질혈증 치료와 관련해 스타틴에 비스타틴계 약물 에제티미브 등을 병용하도록 권고했다.

ADA는 LDL 콜레스테롤 강하와 관련해 “스타틴 최대내약용량으로도 목표치에 도달하지 못하는 경우(LDL 콜레스테롤 ≥ 70mg/dL), 에제티미브나 PCSK9 억제제와 같은 지질저하제의 추가를 고려할 수 있다”고 밝혔다. “두 약물 가운데 낮은 비용을 고려해 에제티미브가 선호될 수도 있다”는 내용도 부연됐다.

AACE

AACE도 새 가이드라인에서 “추가적인 LDL 콜레스테롤 개선효과가 필요할 경우 스타틴 강도를 높이거나 비스타틴계 약물을 추가할 수 있다”며 에제티미브나 PCSK9 억제제와 같은 약제를 사용할 수 있도록 했다. AACE는 ‘이상지질혈증 관리 가이드라인’에서 심혈관질환 고위험군의 지질치료 시 단독요법보다는 병용에 더 무게를 실었다. “스타틴 단독으로 LDL 콜레스테롤 목표치를 달성하지 못하는 경우, (스타틴을 더블도즈 증량하는 것보다) 스타틴에 콜레스테롤흡수억제제·담즙산수지·PCSK9 억제제 등의 병용을 고려해야 한다”는 설명이다.

AACE에 따르면, 스타틴 더블도즈 증량은 LDL 콜레스테롤 감소에 있어 6%가량의 추가혜택에 그친다. 때문에 스타틴 증량보다는 상호보완 기전의 다른 약물을 병용하는 것이 효과적이라는 것이다. 두 가지 이상 약물의 병용 시 저용량을 사용해 부작용 위험을 줄일 수 있는 것도 장점이다.

KSoLA

한국지질·동맥경화학회(KSoLA)는 지난 2015년 업데이트한 ‘이상지질혈증 치료지침’ 개정판에서 “고위험·초고위험군에서 LDL 콜레스테롤 목표치에 도달할 수 있도록 스타틴을 투여한다”면서도 “스타틴 투여에도 LDL 콜레스테롤 목표치 미만으로 감소하지 않으면 에제티미브를 병용할 수 있다”고 권고했다.

특히 학회는 올해 발표된 이상지질혈증 치료지침 4판 요약본에서 이상지질혈증 환자의 약물치료 전략을 알고리듬으로 제시, 심혈관질환 위험도 평가에서 약물치료 적용까지 간편하고 쉽게 안내하고 있다. 스타틴 전략이 주를 이루는 가운데, 스타틴에 불내약성이거나 스타틴으로도 목표치에 도달하지 못하는 경우 대체 또는 병용수단까지 제시하고 있는 것이 특징이다.

알고리듬을 보면 스타틴 투여 후 LDL 콜레스테롤 목표치에 도달했으나 이상반응이 있는 경우, 또는 LDL 콜레스테롤 목표치에 도달하지 못한 경우에 에제티미브나 PCSK9 억제제를 사용할 수 있도록 권고하고 있다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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