항응고 요법 권고사항

진료지침에서는 경구 항응고제 치료를 시작할 때 환자가 NOAC에 대한 금기사항이 없다면 비타민 K 길항제보다 NOAC을 사용하도록 권고했다(I, A). 비타민 K 길항제 치료에서는 TTR(time in therapeutic range)을 70% 이상으로 유지하고 주의깊게 모니터해야 한다는 조건이 붙는데(I, A), TTR이 잘 조절되지 않거나 환자가 선호하는 경우 NOAC으로 전환할 수 있도록 했다(IIb, B).

와파린으로 대표되는 비타민 K 길항제는 심방세동에 사용된 최초의 항응고제로 주요연구에서는 아스피린군 및 비치료군과 비교했을 때 뇌졸중 위험을 50% 이상, 사망률은 25% 감소시킨 것으로 나타났다. 하지만 치료효과 구간이 좁아 TTR이 잘 유지될 경우 효과적이지만, 지속적으로 용량을 확인할 필요가 있다는 점을 지적했다. 이 부분은 NOAC 사용을 통한 편의성으로 치환돼 진료지침에서 NOAC 사용을 강조한 부분이다.

단  중등도 이상의 승모판 협착이나 기계 판막을 가지고 있는 환자에서는 NOAC이 권고되지 않는다고 강조하며 (III, B or C) 비타민 K 길항제를 추천했다(I, B).

이와 함께 경구용 항응고제와 항혈소판제의 병용요법이 출혈의 위험성을 증가시킨다는 점도 권고사항에 적시했다. 출혈 위험성을 고려해 항혈소판제를 써야하는 다른 적응증이 없는 한 심방세동 환자의 뇌경색 예방을 목적으로 병용요법은 권장하지 않았고, 심방세동 환자의 뇌경색 예방 목적으로 항혈소판제를 단독으로 사용하는 것 역시 금지했다(III, A).

NOAC 

심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 선호되는 약제로 꼽힌 NOAC은 국내에서 4개 약물이 사용가능하다. 직접트롬빈억제제인 다비가트란과  Xa 인자 억제제인 리바록사반, 아픽사반, 에독사반이다. 전반적으로 NOAC은 와파린 대비 두개내출혈, 전체 뇌졸중에서 혜택을 보였다.

NOAC과 와파린을 메타분석한 결과 NOAC군(4만 2411명)이 와파린군(2만 9272명) 대비 뇌졸중 또는 전신성 색전증 위험을 19% 낮췄고(RR 0.81, 95% CI 0.73-0.91). 특히 출혈성 뇌졸중 위험은 51% 낮았다(RR 0.49, 95% CI 0.38-0.64). 사망률은 NOAC군에서 10%(0.90, 0.85-0.95), 두개내출혈은 52%(0.48, 0.39-0.59) 낮았다. 단 위장관출혈 위험은 25% 높은 것으로 나타났다(1.25, 1.01-1.55). 뇌졸중 위험 감소효과는 모든 하위분석에서 일관되게 나타났고, INR이 조절되지 않는 환자에서 출혈 감소 효과가 더 컸다.

진료지침에서는 “NOAC은 다른 약물 또는 음식과 상호작용이 적고 효과가 일정하다는 강점도 가지고 있지만, 신장기능은 항응고효과에 영향을 줄 수 있다”며 신장기능에 따른 주의를 당부했다.

아픽사반

아픽사반의 주요 임상은 ARISTOTLE 연구다. 연구에서는 아픽사반 5mg 1일 2회군과 비타민 K 길항제군을 비교한 결과 아픽사반이 뇌졸중, 전신성 색전증 위험을 21%, 주요 출혈사건을 31%, 모든 원인 사망 위험을 11% 감소시킨 것으로 나타났다. 메타분석에서도 뇌졸중, 전신성 색전증 예방 효과가 와파린 대비 유사했고, 주요 출혈사건 위험은 다비가트란, 리바록사반보다 낮았다.

아픽사반은 심방세동에서 아스피린과 비교한 유일한 NOAC으로 적시됐다. 해당 연구에서는 아스피린 대비 아픽사반이 뇌졸중이나 전신성 색전증 위험을 55% 감소시켰다. 주요 출혈사건이나 두개내 출혈은 차이가 없었다.

다비가트란

다비가트란은 RE-LY 연구에서 150mg 1일 2회 전략이 와파린 대비 뇌졸중과 전신성 색전증 위험을 35% 감소시켰다. 다비가트란 110mg 1일 2회 투여는 뇌졸중 및 전신성 색전증 예방에는 효과가 없었지만, 주요 출혈 위험은 20% 낮았다. 특히 다비가트란 150mg 1일 2회 복용은 허혈성 뇌졸중 24%, 혈관 사망률 12% 감소했고, 위장관 출혈은 50% 증가했다.

사후 승인분석에서도 다비가트란 150mg 1일 2회 전략의 혜택이 확인됐고, 허혈성 뇌경색 및 전신 색전증, 두개내출혈, 총사망률 감소효과도 나타났다. 심근경색증, 위장관출혈로 인한 입원 위험 증가는 없었다.

다비가트란은 국내에 해독제가 있는 유일한 NOAC으로 꼽혔다. 해독제는 이다루시주맙(idarucizumab)이다.

에독사반

에독사반의 주요 연구는 ENGAGE AF-TIMI 48이다. 연구에서 에독사반 60mg 또는 30mg 1일 1회 효과를 평가한 결과 와파린 대비 뇌졸중과 전신성 색전증이 21%, 주요 출혈사건 위험은 20% 감소했다. 특히 에독사반 30mg은 와파린과 유사한 효과를 보였고, 주요 출혈 위험은 53% 낮았다. 심혈관 사망 위험은 에독사반 두 개 용량 모두에서 혜택이 나타났다. 단 국내에서는 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 적응증에는 고용량만 승인돼 있다.

리바록사반

리바록사반은 ROCKET-AF 연구에서 와파린 대비 뇌졸중 및 전신성 색전증 예방효과는 유사하게 나타났다. 연구 프로토콜에 따른 치료-효과 분석에서는 리바록사반이 위험을 21% 감소시킨 것으로 나타났지만, 사망률, 허혈성 뇌졸중, 주요 출혈 발생률은 개선되지 않았다. 역으로 위장관 출혈은 리바록사반군에서 조금 높았다.

만성 신장질환 환자

진료지침에서는 사전에 언급한 것 처럼 만성 신장질환 환자 또는 크레아티닌 청소율 15~50mL/min 수준의 중등도~중증 신장기능 저하가 있는 환자에 대한 별도의 챕터를 마련했다. 만성 신질환 환자는 뇌경색 및 출혈 위험이 높고 이 환자군에 대한 항응고 치료의 효과는 확인된 바 있다. 주요 NOAC 연구의 메타분석에는 NOAC이 경증 및 중등도 만성 신장질환 환자에서도 와파린 대비 뇌졸중, 전신성 색전증, 주요 출혈 위험이 낮았다.

단 적정용량은 와파린의 경우 INR 2~3, NOAC 용량은 줄이는 방향을 권장했다. 다비가트란 110mg 1일 2회, 리바록사반 15mg 1일 2회, 에독사반 30mg 1일 1회로 감량한다. 아픽사반은 크레아티닌 1.5mg/dL 이상, 연령 80세 이상 또는 체중 60kg 이하인 경우 1일 2회 2.5mg으로 감량한다. 투석 환자를 대상으로 NOAC의 효과 및 안전성을 평가한 연구는 없다.

한편 진료지침에서는 심방세동 환자 중 만성 신장질환 동반율은 14.3%, 말기 신장질환 환자는 1.5%로 추산했다.

뇌경색 2차예방

진료지침에서는 뇌경색 2차 예방에도 비타민 K 길항제보다 NOAC을 추천했다(I, B). 이와 함께 뇌경색 2차 예방 권고사항에서는 임상적 사건에 따른 적절한 대처를 주문했다.

항응고 치료 도중에 일과성 뇌허혈이나 뇌경색이 발생한 경우 약물 순응도를 우선 확인하고(IIa, C), 중등도 이상의 허혈성 뇌경색이 발생한 경우에는 항응고제 투여를 경색의 중증도에 따라 3~12일 간 중단한다(IIa, C). 뇌경색 발생 후 항응고 치료 시작 전까지는 아스피린 사용을 고려한다(IIa, B). 허혈성 뇌경색 직후 저분자량 헤파린(III, A), 경구 항응고제와 항혈소판제의 병용요법은 권장되지 않는다(III, B).

두개내 출혈이 발생한 환자에서 출혈의 원인 또는 위험인자가 적절히 조절되었다면, 항응고 치료는 4~8주 후에 재시작할 수 있다(IIb, B).

추가적으로 INR이 1.7 이상인 상태(다비가트란을 사용 중인 환자라면 activated partial thromboplastin time[aPTT]이 정상치 이상으로 증가된 경우)에서 조직플라스미노겐 활성체(rtPA) 등 전신적인 혈전용해제 사용은 권장하지 않았다(III, C).

출혈 최소화 전략

진료지침에서는 항응고제로 인한 출혈 위험이 높은만큼 항응고 치료로 인한 출혈사건에 대한 관리전략도 정리했다. 1차적으로는 중증 출혈이 있을 경우 출혈이 호전될 때까지 경구 항응고제 복용을 중단한다(I, C). 이후 출혈 발생 후 항응고 치료를 재시작할 때에는 ‘다학제 심방세동팀’을 통해 가능한 모든 방법(다른 항응고제의 사용, 좌심방귀 폐색술, 출혈 위험인자 교정, 뇌경색 위험인자 교정 등)에 대한 검토 후 치료 전략을 결정한다(IIa, B).

이외 출혈 위험을 낮추기 위한 전략들도 제시했다. 출혈 위험 감소를 위해 항응고 치료를 받는 환자들은 과도한 알코올 섭취를 피하고(IIa, C), 혈압을 잘 조절하도록 했다(IIa, B). 위장관 출혈 위험이 높은 경우 다비가트란 150mg 1일 2회, 리바록사반 20mg 1일 1회, 에독사반 60mg 1일 1회 전략 외 NOAC 용량이나 와파린을 선호해 투여할 것을 권고했다(IIa, B). 한편 다비가트란의 경우 75세 이상 고령의 환자에서 출혈 위험을 줄이기 위해 용량을 110 mg 1일 2회로 줄인다(IIb, B).

이와 함께  와파린 치료를 시작할 때 유전자 검사를 하는 것은 추천하지 않았고(III, B), 수술로 인해 항응고 치료의 중단이 필요한 경우 헤파린으로 연결치료를 하는 것은 인공 판막을 가지고 있는 환자들을 제외하고는 큰 이득이 없다(III, B)는 점도 언급했다.

출혈 예측 점수체계

출혈 최소화 측면에서 사전에 출혈 위험을 줄일 수 있는 부분도 강조했다. 항응고제를 사용 중인 심방세동 환자에서는 출혈 예측 점수체계를 사용해 교정 가능한 출혈 위험 인자를 파악하도록 했다(IIa, B).

진료지침에서는 뇌졸중 예방을 위한 항응고제 처방 시 환자의 출혈 위험을 반드시 고려할 것을 강조했다. 다양한 출혈 위험 평가 도구들이 있는 가운데 진료지침에서는 △고혈압(수축기혈압 160mmHg 초과) △INR(60% 미만) △NSAID 동시복용 △알코올 1주 8잔 이상 섭취를 교정가능한 출혈 위험인자로 꼽았고 △연령(65세 초과 또는 75세 이상) △주요 출혈 병력 △뇌졸중 병력 △투석 의존성 신질환 또는 신장이식 △간경변증 △종양 △유전적 인자 △바이오마커 △고민감성 트로포닌 △성장 표지인자-15 △혈청 크레아티닌/추정 사구체여과율은 교정불가능한 출혈 위험인자로 꼽았다.

관상동맥중재술 환자에서 항응고제·항혈소판제 사용전략

진료지침에서는 경피적관상동맥중재술(PCI) 후 항혈전요법에 대한 권고사항도 제시했다. 우선 심방세동이 동반된 안정형 협심증 환자에서 PCI 시행 후 1달 간 아스피린 + 클로피도그렐 + 경구 항응고제 3제요법을 추천했다(IIa, B). 급성 관상동맥증후군 환자에서는 PCI 후 1~6개월 아스피린 + 클로피도그렐 + 경구용 항응고제 3제요법을 적용한다(IIa, C). PCI를 시행하지 않은 급성 관상동맥증후군 동반 환자에서는 12개월까지 항혈소판제 + 경구 항응고제의 2제요법이 추천된다(IIa, C).

NOAC을 고려할 수 있는 경우도 제시했는데 심방세동 환자 중 안정형 협심증 또는 급성 관상동맥증후군이 동반됐을 경우 PCI 후 리바록사반 + 항혈소판제 2제 요법을 고려할 수 있다고 제시했다(IIa, B).

진료지침에서는 항응고 치료 적응증을 다시 확인하고 프로톤펌프 억제제를 사용해 위장관을 보호하고, 와파린은 INR 수치 하향, NOAC은 저용량으로 처방할 것을 당부했다.

한편 3제 병용요법을 할 때 프라수그렐(prasugrel) 또는 티카그렐러(ticagrelor)는 클로피도그렐과 비교하였을 때 출혈 위험이 높으며 아직 근거가 충분하지 않기 때문에 권고하지 않았다(III, B). 3제 병용요법에서 프라수그렐이나 티카그렐러는 클로피도그렐과 비교했을 때 출혈 위험이 높고 아직 근거가 충분하지 않다는 것.

하지만 “PCI 시술 환자에서 다비가트란 또는 리바록사반 + 항혈소판제(클로피도그렐 중심) 2제 병용요법은 와파린을 포함한 3제 병용요법과 비열등한 것으로 나타났고, 아픽사반 또는 에독사반도 유사한 디자인의 연구가 진행 중이다. 차후 NOAC을 포함한 2제 또는 3제 요법이 대체할 가능성이 있다”며 가능성을 열어뒀다.

비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 및 출혈 위험도 예측

진료지침에서는 심방세동 환자의 뇌경색의 위험도 평가도구로 CHA₂DS₂-VASc 점수체계를 제시했다(I, A). CHA₂DS₂-VASc 점수가 2점 이상인 모든 남성 환자, 3점 이상인 모든 여성 심방세동 환자에게 뇌경색 예방을 위해서 경구용 항응고제 치료를 권장했다(I, B).

하지만 CHA₂DS₂-VASc 점수가 1점인 남성, 2점인 여성 심방세동 환자에서는 환자 개인의 특성 및 환자의 선호도 등을 종합적으로 고려해 항응고 치료 여부를 결정하도록 했다(IIa, B). 또 부가적인 뇌경색 위험 인자가 없는 남성 또는 여성 환자에서 항응고제나 항혈소판제를 뇌경색 예방을 위해 사용하지않도록 했다(III, B).

이에 관련해 진료지침에서는 “심방세동 환자의 항응고 치료를 보고한 대부분의 임상시험에서는 뇌졸중 위험이 높은 환자들을 대상으로 하고 있다. CHA₂DS₂-VASc 점수가 2점 이상인 남성, 3점 이상인 여성이 여기에 해당한다”고 부연했다.

또 “최근 연구에서는 CHA₂DS₂-VASc 점수 1점인 남성, 2점인 여성 환자에 대한 연구들이 발표되고 있다”며 이 환자군에서도 항응고 치료의 혜택이 있을 수 있다고 언급했지만 “환자군의 특성, 항응고 치료상태, 임상적 상태 등에 따른 신중한 해석이 필요하다”는 단서를 달았다.

이와 함께 CHA₂DS₂-VASc 척도 내 성별 요인에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다는 점도 언급했다. CHA₂DS₂-VASc 척도를 적용하고 있는 유럽심장학회(ESC) 가이드라인에서는 다른 위험인자를 동반하지 않은 비판막성 심방세동 환자에서 CHA₂DS₂-VASc 0점인 남성과 1점인 여성을 동일하게 낮은 위험도로 규정하며 항응고 또는 항혈소판 치료를 권고하지 않고 있다.

진료지침에서는 “CHA₂DS₂-VASc 1점인 남성 환자의 허혈성 뇌졸중 발생률은 100명년 당 1.04-1.35건, 2점 여성에서는 0.71-0.80건으로 여성에서 더 낮았다”며 “여성 환자에서도 다른 위험인자가 동반되지 않았을 경우 뇌졸중 위험도가 높아지지 않았다”고 정리했다.

한편 진료지침에서는 비판막성 심방세동 환자의 항응고제 요법 결정을 위한 도구로 CHA₂DS₂-VASc 척도를 제시했다. 이전 CHADS₂ 척도에 위험인자를 세분화하고 새롭게 추가해 저중등도 위험도 환자를 더 잘 선별할 수 있도록 했다고 평가했다. 특히 CHA₂DS₂-VASc 척도로 뇌졸중 발생률을 평가했을 때 서양과 국내에서 유사한 것으로 나타나 국내 심방세동 환자 중 뇌졸중 저위험군 선별에 적용할 수 있을 것으로 나타났다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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