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“죽상동맥경화증은 콜레스테롤 질환 스타틴은 죽상동맥경화증 치료제”“강력한 LDL 조절로 경화반 줄여야 심혈관질환 예방도 가능”
  • 임세형 기자
  • 승인 2018.10.10 17:45
  • 호수 67
  • 댓글 0
이상지질혈증 치료의 1차타깃은 LDL 콜레스테롤이다. 스타틴을 통해 LDL 콜레스테롤을 목표치까지 강하시키면 혈관벽 죽상경화반의 진행을 억제하거나 퇴행시킬 수 있다. 죽상동맥경화증의 발생과 진행을 사전에 차단할 경우, 혈관벽의 협착과 파열 또한 줄어들기 때문에 궁극적으로 심혈관질환 이환 및 사망의 위험도 막을 수 있다. 때문에 이상지질혈증 환자에서 LDL 콜레스테롤 축적 - 죽상동맥경화증 진행 - 심혈관질환 이환·사망의 고리에서 죽상동맥경화증이 차지하는 비중은 매우 크다. 

스타틴 제제의 죽상동맥경화증 퇴행효과를 검증한 ARTMAP 연구를 진행한 울산의대 이철환 교수(서울아산병원 심장내과)는 “이상지질혈증 환자의 죽상동맥경화증 발생과 진행을 막거나 퇴행시키는 데에는 LDL 콜레스테롤의 강하가 가장 중요하다”고 강조했다. LDL 콜레스테롤 조절력이 강한 약물이 보다 우수한 죽상동맥경화증 퇴행효과를 담보할 수 있다는 것이다.

죽상동맥경화증의 발생기전은 어떻게 밝혀졌나?

죽상동맥경화증이 콜레스테롤 질환이라는 것은 이미 확립돼 있다. 관상동맥이나 경동맥 등 혈관내막에 콜레스테롤이 쌓여 혈관벽이 좁아지는 동시에 염증이 생긴다. 죽상동맥경화증은 일종의 노화현상으로 나이가 들면서 점차 심해지며, 불안정해질 경우 파열돼 급성 심근경색증과 뇌졸중 같은 무서운 합병증을 일으킬 수 있다. 근대의 레오나르드 다빈치가 인체해부를 통해 혈관에 영양분(콜레스테롤)이 과도하게 쌓인 병태를 기술한 바 있지만, 죽상동맥경화증 기전의 과학적 규명은 20세기 초반에야 이뤄졌다. 1913년 러시아 임상의학자(Anitschkow)가 해바라기씨 기름의 고콜레스테롤 식이(diet) 토끼모델에서 콜레스테롤 찌꺼기의 축적과 염증을 관찰, 이를 죽상동맥경화증 발생기전으로 적시해 학계에 보고했다. 최종적으로 20세기 후반 4S 연구를 통해 약물로 콜레스테롤을 낮춰 심혈관질환과 사망의 위험을 줄일 수 있다는 것이 입증되면서 LDL 콜레스테롤 이론이 통설로 정립됐다.

 LDL과 죽상동맥경화증의 상관관계는?

콜레스테롤은 기름 성질이기 때문에 수용성인 혈액으로 녹아 들어가 움직일수가 없다. LDL(low-density lipoprotein)과 같은 지질단백질의 도움을 받아 혈중 이동이 가능하다. LDL 콜레스테롤이 혈관벽에 축적되는 기전의 시발점이라 할 수 있다.

여기서 중요한 역할을 하는 인자가 바로 ApoB (Apolipoprotein B)다. ApoB의 대부분이 LDL에 붙어서 콜레스테롤을 운반하기 때문이다. 좀 더 구체적으로 말하면 죽상동맥경화증은 혈관벽에 ApoB가 쌓여 발생한다고 할 수 있다. LDL이 혈관벽에 쌓여 산화되고 염증이 발생하는 기전을 통해 죽상동맥경화증의 진행이 이뤄진다.

따라서 죽상동맥경화증의 발생과 진행을 중단 또는 퇴행시키기 위해서는 LDL 콜레스테롤 수치를 낮추는 것이 무엇보다 중요하다. 현재까지 콜레스테롤 조절을 통해 죽상동맥경화증과 심혈관질환 위험을 낮출 수 있다는 것이 입증된 사례는 LDL이 유일하다.

 LDL 콜레스테롤 조절을 통해 죽상동맥경화증을 지연 또는 퇴행시킨 사례는?

REVERSAL 연구에서 아토르바스타틴 80mg을 통해 프라바스타틴 대비 혈관 경화반의 진행을 멈출 수 있었다. ASTEROID 연구팀은 로수바스타틴 40mg 단독요법의 치료·관찰을 통해 죽종용적비율(percent atheroma volume, PAV)의 감소, 즉 죽상동맥경화증 퇴행효과를 보고했다.

두 스타틴 제제의 죽상동맥경화증 퇴행효과를 비교한 사례로, SATURN 연구가 주목받기도 했다. 혈관내 콜레스테롤 찌꺼기가 차지하는 부피를 나타내는 PAV 분석에서 죽종감소(퇴행)가 확인된 환자의 비율은 아토르바스타틴(63.2%)에 비해 로수바스타틴(68.5%)이 앞섰으나, 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 혈관내 찌꺼기의 양을 의미하는 총죽종용적(total atheroma volume, TAV) 분석에서는 죽종이 퇴행된 환자의 비율이 64.7% 대 71.3%로 로수바스타틴군이 우수한 개선효과를 나타냈다.

두 약물의 상용용량에서도 죽상동맥경화증 퇴행이 가능한지를 들여다 본 ARTMAP 연구도 있다. 스타틴 치료경험이 없는 환자에서 로수바스타틴의 죽종감소 정도가 보다 우수한 가운데, 두 약제의 상용용량 모두 기저시점과 비교해 관상동맥 죽상경화증을 유의하게 퇴행시켰다. 로수바스타틴군에서 TAV가 7.4% 감소해 아토르바스타틴군(3.9% 감소)과 통계적으로 유의한 차이를 보였다. PAV와 관련해서는 로수바스타틴군 -1.1% 대 아토르바스타틴군 -0.3%로 변화 정도에 있어서 경향성은 보였으나 통계적으로 유의하지는 않았다.

 죽상동맥경화증을 퇴행시킬 수 있었던 핵심 요인은 무엇이라고 보는지?

스타틴 제제에 따른 LDL 콜레스테롤 감소효과의 차이가 관찰되기도 하지만, 이보다 죽상동맥경화증 진행지연 및 퇴행에 얼마나 더 기여하는가가 관건이다. 무엇보다 경증 이상지질혈증 환자에 있어서는 적절한 스타틴만 선택한다면 퇴행을 담보할 수 있다고 본다.

HMG-CoA reductase inhibitor인 스타틴 계열의 약물 효능의 경우 HMG-CoA reductase와의 결합력(binding affinity)에 의해 좌우된다. 이 결합력은 각 약물의 화학구조적 차이에 의해 기인된다. Science 2001;292:1160에 게재된 논문을 보면 스타틴 제제의 결합력은 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴 순으로 강하다. 연구들을 종합해 보면, LDL 콜레스테롤 강하력과 죽상동맥경화증 퇴행효과도 이 같은 순서로 발휘되는 듯하다.

심혈관사건 아웃컴을 본 임상연구에서도 이러한 경향이 관찰된다. 스타틴을 통한 LDL 콜레스테롤 조절 시에는 생존을 연장시킬 수 있느냐를 입증하는 것이 가장 큰 목적이다. 사망률을 줄일 수 있느냐는 것이다. 로수바스타틴은 JUPITER 연구를 통해 사망위험을 위약 대비 유의하게 감소시켰다. 심바스타틴 또한 4S 연구에서 사망위험을 유의하게 낮출 수 있다는 것을 처음 입증했다. 특히 이상지질혈증 환자에서 죽상동맥경화증과 심혈관질환에 이은 사망위험을 예방하기 위해서는 경증 단계에서부터 빠른 스타틴 치료를 통해 조기에 LDL 콜레스테롤을 조절하는 것이 무엇보다 중요하다는 점을 강조하고 싶다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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