vs 아스피린

클로피도그렐은 심·뇌혈관질환 예방전략의 1차선택인 동시에 유효성과 안전성에 있어 아스피린과 대비되는 특성을 가지고 있다. 우선 기전상 특성이 다르다. 혈소판 응집(활성화)에 의한 혈전생성 과정에서 가장 중요한 경로 중 하나가 P2Y12 수용체인데, 클로피도그렐은 혈소판 활성의 핵심 루트인 P2Y12 수용체를 선택적으로 차단하는 기전이다.

반면 아스피린은 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase)를 억제한다. 태생적으로 항혈소판 효과와 출혈 관련 안전성에 있어 클로피도그렐이 우위에 있다고 볼 수 있다. 이 같은 특성화에 따른 궁극적인 임상혜택, 즉 심혈관질환 예방효과는 이미 여러 임상·관찰연구를 통해 보고돼 왔다.

CAPRIE

아스피린 대비 클로피도그렐의 항혈소판 효과와 심혈관 임상혜택을 보여준 가장 대표적인 사례는 CAPRIE 연구다. 클로피도그렐과 아스피린 단독요법의 심혈관사건 예방효과를 1 대 1로 직접 비교한 최초의 무작위·대조군 임상연구(RCT)로 P2Y12 억제제 계열 항혈소판제의 임상혜택을 명확하게 규명했다.

연구는 당시 주요 항혈소판제로 처방되던 아스피린과 티클로피딘의 잠재적 부작용 위험을 극복하고 보다 우수한 항혈소판 효과 및 임상혜택을 제공할 수 있는 약제로서 클로피도그렐의 역할을 검증하고자 했다. 다기관·무작위·대조군·맹검 방식으로 환자들을 클로피도그렐 1일 1회 75mg 또는 아스피린 1일 1회 325mg 그룹에 무작위 배정해 허혈성 뇌졸중·심근경색증·혈관 원인 사망의 복합빈도를 평가했다.

뇌졸중·심근경색증·혈관사망↓

평균 1.9년 관찰결과, ITT(intention-to-treatment) 분석에서 두 그룹의 1차 종료점 복합빈도가 5.32% 대 5.83%로 차이를 보였다. 클로피도그렐군의 심혈관사건 상대위험도가 아스피린군에 비해 8.7%(P=0.043) 유의하게 낮았다.

클로피도그렐은 뇌졸중 하위그룹에서 심혈관사건 위험을 7.3%(P=0.26) 낮추면서 통계적으로 유의한 차이는 아니었지만, 아스피린 대비 위험도를 낮추는 경향을 보였다. 특히 말초동맥질환 환자 그룹에서는 위험도를 23.8%(P=0.0028)까지 낮추며 유의한 임상혜택을 나타냈다. 발진, 설사, 상부위장관장애, 두개내출혈, 위장관출혈 위험 등 이상반응은 두 그룹 간에 차이가 없었다.

DAPT 후 단독요법

CAPRIE 이후에도 아스피린 대비 클로피도그렐 단독요법의 심혈관 임상혜택을 시사하는 일련의 연구들이 보고됐다. 최근에는 성균관의대 송영빈 교수(삼성서울병원 순환기내과)가 이중항혈소판요법(DAPT) 관련 3년여에 걸친 장기간 등록·관찰연구 결과를 발표한 바 있다.

연구팀은 “약물용출스텐트(DES) 삽입 후 12개월간 DAPT 시행 환자들에서, 이어지는 단독항혈소판요법(SAPT)으로 클로피도그렐과 아스피린을 비교한 결과, 출혈위험은 비슷했고 허혈사건 재발위험의 감소는 클로피도그렐이 우수했다”고 밝혔다. 또 “(관찰연구의 한계로) 무작위·대조군 임상연구를 통한 확증이 필요하다”면서도 “이번 결과가 허혈사건 2차예방 목적의 단독 항혈소판제 치료가 필요한 환자들의 최적 선택과 관련해 임상적으로 시사하는 바가 클 수도 있다”고 의미를 전했다.

송 교수팀은 삼성서울병원에서 DES 삽입 후 12개월 동안 심혈관 부작용 없이 안전하게 이중항혈소판요법 치료를 받은 환자 3243명을 등록해 관찰연구를 진행했다. 이들을 대상으로 이후 계속되는 항혈소판제 단독치료 선택으로 클로피도그렐(771명)과 아스피린(2472명)의 심혈관 임상혜택을 비교했다.

단독전환 후 36개월 시점에서 클로피도그렐군의 심혈관 사망·심근경색증·뇌졸중 복합빈도는 아스피린 대비 46% 낮았다(hazard ratio 0.54, P=0.02). 심혈관 원인 사망도 69%나 유의하게 감소했다(0.31, P=0.04). 한편 주요출혈 위험은 0.9% 대 1.3%로 유의한 차이가 없었다(hazard ratio 1.03, P=0.95).

PRoFESS & ESPRIT

클로피도그렐은 뇌졸중 분야에서도 아스피린 대비 임상혜택을 시사하고 있다. 주목받은 사례는 PRoFESS와 ESPRIT 연구다. 클로피도그렐 단독 vs 아스피린 + 디피리다몰, 아스피린 단독 vs 아스피린 + 디피리다몰을 비교·검증한 각각의 연구를 종합적으로 분석해 보면 클로피도그렐 단독요법의 심혈관 임상혜택이 부각된다.

클로피도그렐 vs 아스피린 + 디피리다몰

클로피도그렐을 아스피린 + 디피리다몰 서방형 병용과 비교한 PRoFESS 연구에서는 클로피도그렐 단독요법의 심혈관사건 예방효과가 확인됐다. 2만 332명의 허혈성 뇌졸중 환자들을 대상으로 두 요법을 비교한 결과, 뇌졸중 재발빈도가 클로피도그렐군 8.8% 대 아스피린 + 디피리다몰 9.0%로 유의한 차이가 없었다(hazard ratio 1.01, 95% CI 0.92-1.11).

비열등성을 검증코자 했던 연구팀은 “아스피린 + 디피리다몰이 클로피도그렐에 비해 열등하지 않다는 것을 입증하는 데 실패했다”고 밝혔다. 적어도 클로피도그렐 단독요법이 아스피린 + 디피리다몰 병용요법과 비교해 대등한 임상혜택을 담보한다는 것이다. 반면 출혈위험은 병용군에서 증가했다.

아스피린 vs 아스피린 + 디피리다몰

아스피린 단독요법 역시 아스피린 + 디피리다몰과의 비교·검증 데이터가 있다. ESPRIT 연구에서는 아스피린 + 디피리다몰 서방형의 병용이 아스피린 단독에 비해 우수한 효과를 나타냈다. 클로피도그렐 단독요법이 PRoFESS 연구에서 아스피린 + 디피리다몰 병용과 비교해 대등한 뇌졸중 재발예방 효과가 있었다는 점을 고려할 때 뇌졸중 및 심혈관사건 2차예방에 있어 아스피린 대비 클로피도그렐의 상대적 우수성을 추론할 수 있는 결과다.

미국심장협회(AHA)와 뇌졸중협회(ASA)는 2014년 뇌졸중 2차예방 가이드라인에서 아스피린, 아스피린 + 디피리다몰, 클로피도그렐을 항혈소판요법 1차선택으로 권고하고 있다.

vs P2Y12 억제제

P2Y12 억제제 분야에서는 티카그렐러와 프라수그렐과 같은 신약이 등장하면서 경쟁이 한층 심화되고 있다. 신약군의 심혈관사건 예방효과가 구약인 클로피도그렐과 비교해 우수한 것으로 보고되면서 클로피도그렐의 처방량이 감소할 것이라는 전망도 있었다. 하지만 이들 신약은 강력한 효과에 반해 높은 출혈위험을 아킬레스건으로 떠안고 있어 클로피도그렐의 광범위한 적용영역을 따라가지 못하고 있다.

한국인 관찰연구

국내 급성관상동맥증후군(ACS) 환자를 대상으로 한 관찰연구에서는 항혈소판제 티카그렐러와 프라수그렐이 클로피도그렐에 비해 사망 위험은 낮지만 출혈 위험은 높은 것으로 나타났다. 한국보건의료연구원(NECA)이 보고한 ‘새로운 항응고제 및 항혈소판제 사용의 안전성 및 효과분석’ 연구결과에 따르면, 심장질환에 의한 사망·심근경색증·뇌졸중 등을 복합적으로 평가한 주요심장질환사건 발생위험은 클로피도그렐과 비교해 티카그렐러와 프라수그렐 치료그룹에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다(티카그렐러 HR 0.98, 95% CI 0.90~1.07 / 프라수그렐 0.87, 0.73~1.03).

한편 전체 사망률은 티카그렐러가 클로피도그렐 대비 18%(0.82, 0.68~0.97), 심장질환에 의한 사망은 32%(0.68, 0.51~0.89), 뇌졸중 위험은 23%(0.77, 0.63~0.95) 낮았다. 프라수그렐은 티카그렐러와 달리 클로피도그렐과의 효과 비교 결과에서 모두 통계적으로 의미 있게 우수한 결과가 나타나지 않았다.

출혈위험

사망 위험을 비교한 결과와 달리 출혈 위험을 평가한 분석에서는 클로피도그렐이 보다 안전했다. 전체출혈 위험은 클로피도그렐과 비교해 티카그렐러 또는 프라수그렐 투약 시 각각 30%(1.30, 1.21~1.41), 19%(1.19, 1.03~1.38) 높았던 것. 주요출혈 위험은 티카그렐러가 클로피도그렐보다 23% 유의미하게 높았으나(1.23, 1.03~1.48), 프라수그렐은 클로피도그렐 대비 주요출혈 위험이 의미 있게 증가하지 않았다(1.24, 0.87~1.78).

연구책임자 서울아산병원 박덕우 교수(심장내과)는 “새로운 항혈소판제의 사용이 점점 증가하고 있는 상황에서, 이번 연구는 환자의 특성과 위험도에 따라 의약품의 적절한 선택과 사용이 필요함을 알렸다는 데 큰 의의가 있다”며 “향후 한국인에 대한 항혈전제 임상 진료지침에 중요한 근거로 활용될 수 있을 것”이라고 기대를 표했다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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