BAN2401-G000-201

BAN2401-G000-201로 명명된 이 연구는 아밀로이드 가설을 뒷받침해주는 첫 번째 대규모 임상시험이라는 점에서 관심을 모았다. BAN2401은 인체 단일클론항체로 선택적으로 대형 수용성 응집 아밀로이드 베타(Aβ) 원섬유에 작용한다. 항체는 아밀로이드 전구체 단백질에 변형이 발생한 다음 발생한다. 아밀로이드 전구체 단백질의 변형은 알츠하이머병의 형태를 야기한다. Aβ 원섬유의 높은 수치는 알츠하이머병의 주요한 특징이다.

이 연구는 대규모 임상시험으로 초기 알츠하이머병 환자 856명을 대상으로 진행됐다. 대상 환자들은 베이스라인에서 아밀로이드 양성으로 확인된 이들이었다. 초기 알츠하이머병은 PET이나 뇌척수액으로 확인했다.

베이스라인에서 평균 mini-Mental State Examination 점수는 25.6점, 평균 Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes(CDR-SB) 점수는 2.9점, 평균 Alzheimers Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale(ADAS-Cog) 점수는 22.2점이었다.

환자들은 무작위로 위약군과 BAN2401 5개 용량군으로 무작위 배정됐다. BAN2401은 2.5mg/kg 2주 1회에서 10mg/kg 2주 2회 범위안에서 5개군으로 분류했다.

연구팀은 이번 연구가 이전 알츠하이머병 치매 임상시험 디자인과는 다르다고 강조했다. 우선 베이시안 통계 분석을 적용해 가장 적합한 약물용량과 환자군을 선정할 수 있도록 했다. 또 통계학적으로 임상시험을 빠르게 진행할 수 있고 부적절한 용량을 처방받는 위험도 최소화 시킬 수 있다는 점에도 무게를 뒀다.

10mg/kg이 최적 용량

연구 분석결과 2주 1회 10mg/kg, 뒤이어 1개월 1회 10mg/kg이 최적의 용량으로 나타났다. 임상시험에 참여한 856명 중 161명은 2주 1회 10mg/kg, 253명은 1개월 1회 10mg/kg, 247명은 위약을 투여받았다. 기존에 복용 중이던 다른 약물들은 지속적으로 복용했다.

약물 투여시점에서 연구팀은 알츠하이머병 통합 척도(ADCOMS)를 통해 초기 알츠하이머병 환자들의 기능 및 인지기능을 평가했다. 18개월 시점 평가결과 BAN2401은 의존 용량인 혜택을 보였다. 우선 아밀로이드 PET 정도는 유의하게 감소했고, 센티로이드 척도(Centiloid scale)로 아밀로이드 영향 플라크 정도를 평가했을 때도 유사한 결과를 보였다. 베이스라인에서 74.5점, 18개월 시점에서는 55점으로 약 93% 감소한 것으로 나타났다.

전반적으로 뇌내 아밀로이드 부담률이 감소한 것으로 나타났는데 2주 1회 10mg/kg군의 경우 12개월 시점 위약 대비 0.26, 18개월 시점에 0.30 감소한 것으로 나타났다.

18개월 시점 인지기능, 신체활동 기능도 개선됐다. ADCOMS로 평가한 결과 6개월 시점 가장 높은 용량을 투여한 군에서 위약군과 유의한 차이를 보였고, 12개월 시점에서는 35%(P=0.027), 18개월 시점에서는 30%(P=0.034)의 차이를 보였다.

가장 고용량군에서는 ADAS-Cog로 평가한 인지기능 감소에서도 위약군 대비 47%(P=0.17)를 보였고, 6개월 시점부터 25% 전후의 차이를 보였다. CDR-SB로 평가한 결과에서도 위약군 대비 26% 감소를 보였다.

위약과 유사한 안전성

사망을 포함한 중증 유해사건 발생률은 양군에서 유사했다. 가장 높은 빈도로 나타나나 유해사건은 투여부작용, 아밀로이드 관련 영향의학적 비정상 소견(ARIA)이었다.

ARIA 부종은 고용량군 중 9.9%에서 발생했고, APOE4가 있는 환자에서도 14.6%로 나타났다. 추가적으로 ARIA 부종은 최초 치료 3개월 시점에 나타났고, 무증상 소견을 보였다.

이외 심전도, 연구소 분석결과, 바이탈사인은 변화가 없었다. 하위그룹 분석에서 APOE4 유전자형 유무로 분석했을 때도 유사했다.

가능성과 기대 사이

연구팀은 “이번 결과가 다음 단계의 진행을 논의하기에 충분한 효과를 보여줬다”고 강조했다. 하지만 현장에서는 앞으로의 기대감과 함께 조심스런 해석이 필요하다는 의견이 뒤섞인 목소리들이 나왔다.

알츠하이머학회의 Maria Carrillo 박사는 또 “BAN2401을 비롯한 항아밀로이드제 관련 임상시험은 전반적인 인지기능에 대한 혜택을 평가하기에 규모가 충분하지 않았지만, 실질적인 논의의 장에 항아밀로이드 제제를 올려두었다는 점에서 의미가 있다”고 부연했다.

하지만 일각에서는 이미 유사한 약물들과 다른 항아밀로이드 치료의 실패 후 수년이 지났음에도 바이오마커의 변화와 약소한 임상적 아웃컴을 보였다는 점에서 부정적인 의견을 피력하기도 했다. 또 아밀로이드 플라크 감소가 환자의 상태 개선으로 이어지는 것을 의미하는 것이 아니라는 의견도 제시됐다.

항아밀로이드 제제가 가능성에서 멈출지 차후 문제를 해결할 수 있는 ‘은색의 탄환’이 될지 더 지켜봐야 하는데 중지가 모이고 있다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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