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3세대 뇌전증 치료제, 근거부족 속 일부약물 권고- AAN·AES 2018 뇌전증 치료 가이드라인
  • 임세형 기자
  • 승인 2018.11.01 14:15
  • 호수 68
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미국신경과학회(AAN)과 미국뇌전증학회(AES)는 최근 14년만에 뇌전증 치료전략 가이드라인을 업데이트했다. 이번 가이드라인에서 눈에 띄는 부분은 2·3세대 뇌전증 치료제를 중심으로 기술하고 있다는 점이다. 가이드라인에서는 일부 새로운 뇌전증 치료제들이 새로 발생한(new-onset) 국소성 뇌전증에 효과적이라고 제시했지만, 전반적으로 근거가 부족하다는 점을 강조했다. 치료저항성 성인 국소성 뇌전증(TRAFE)에 대한 치료전략은 새로 발생한 뇌전증과 별도로 제시했다. 한편 AAN과 AES는 이번 가이드라인 업데이트를 위해 2003년 1월~2015년 11월까지 발표된 근거들을 검토했다.

국소성 뇌전증 또는 분류되지 않은 강직-간대성(tonic-clonic) 경련 성인환자 단독요법

국소성 뇌전증 또는 분류되지 않은 강직-간대성 경련 성인 환자대상 단독요법을 평가하기 위해 2004년이후 발표된 Class Ⅰ연구 2개, Class Ⅱ 연구 5개, Class Ⅲ 연구 2개를 분석했다.

- 라모트리진·가바펜틴·레비티라세탐

이 근거들을 분석한 결과에서 먼저 언급된 약물은 라모트리진이다. 라모트리진은 새롭게 발생한 국소성 뇌전증 환자 중 60세 이상 환자에서 효과를 보였다. 2개의 연구에서 라모트리진은 카르바마제핀 속효성(immediate-release)보다 높은 내약성을 보였지만, 카르바마제핀 지효성(controlled-release)과 비교에서는 유의한 차이를 보이지 못했다.

두 번째 언급된 약물은 가바펜틴이다. 가바펜틴 역시 60세 이상 국소성 뇌전증 환자에서 카르바마제핀 지효성보다 효과적이고 내약성도 좋은 것으로 보고됐다.

레비티라세탐은 새로 발생한 국소 뇌졸중에서 카르바마제핀 지효성과 유사한 효과를 보였고, 유해사건도 차이가 없었다. 전신성 강직-간대 경련에 대해서는 효과를 비교할 수 있을만큼의 근거는 없었다.

조니사미드는 카르바마제핀 지효성과 새로 발생한 국소성 뇌전증 환자를 대상으로 비교한 결과 유사한 효과를 보였고, 유해사건 발생빈도도 유사했다. 이 연구 역시 전신성 강직-간대성 경련 발생률을 평가할 수 있을만큼의 환자수는 없었다. 

새로 발생 또는 재발한 국소성 뇌전증, 분류되지 않은 전신성 강직-간대성 경련에 대한 가바펜틴, 옥스카르바제핀, 토피라메이트, 카르바마제핀 속효성 및 지효성을 비교할 수 있는 근거는 충분하지 않았다.

- 비가바트린·프레가발린·토피라메이트

비가바트린의 경우 새로 발생한 국소성 뇌전증에서 카르바마제핀 속효성보다 효과가 낮았다. 게다가 비가바트린은 중증 유해사건 위험도 높였고, 분류되지 않은 전신성 강직-간대성 경련에 대한 근거도 없다.

프레가발린은 라모트리진보다 효과가 적은 것으로 나타났지만, 가이드라인에서는 뇌전증 환자에게 사용되는 프레가발린의 용량이 일반적으로 사용된 용량보다 적었다고 지적하며 효과가 있을 수 있다는 단서조항을 달았다.

토피라메이트는 새로 발생했거나 재발한 국소성 뇌전증, 분류되지 않는 전신성 강직-간직성 경련 또는 전신성 뇌전증의 응급 치료 효과는 페인토인과 동일했다.

클로바잠, 에스리카르바제핀, 에조가빈, 펠바메이트, 가바펜틴, 라코사미드, 레비티라세탐, 라모트리진, 옥스카르바제핀, 페람파넬, 프레가발린, 루피나미드, 티아가빈, 토피라메이트, 비가바트린, 조니사미드가 새로 발생한 뇌전증에 효과적이라는 점을 보여주는 근거는 없다.

한편 분류되지 않는 전신성 강직-간대 경련에 뇌전증 치료제가 효과적이라는 근거는 부족하다.

권고사항

1. 라모트리진은 경련 빈도 감소를 위해 고려해야 한다(Level B)

2. 라모트리진은 60세 이상 환자의 경련 빈도 감소를 위해 고려해야 하고(Level B), 가바펜틴은 고려할 수 있다(Level C).

3. 레베티라세탐은 발작 빈도 감소를 위해 고려할 수 있다(Level C).

4. 조니사미드는 발작 빈도 감소를 위해 고려할 수 있다(Level C).

5. 비가바트린은 카르바마제핀 지효성 제제만큼 효과를 보이지 못해 치료전략으로 제시하지 않았다(Level C). 게다가 약물 독성을 고려했을 때도 1차 치료전략으로 사용할 수 없다.

6. 프레가발린 150mg/d는 라모트리진 100mg/d보다 효과가 적을 수 있다(Level C).

7. 카르바마제핀 대체제로 가바펜틴, 옥스카르바제핀, 토피라메이트를 고려할 근거는 부족하다(Level U).

8. 새롭게 발생했거나 재발한 극소 뇌전증, 분별되지 않는 전신성 강직-간직 경련의 응급 치료에서 페인토인 대신 토피라메이트를 고려할 수 있는 근거는 부족하다(Level U).

9. 새롭게 발생한 뇌전증에서 3세대 뇌전증 치료제, 클로바잠, 펠바메이트 또는 비가바트린을 지지하거나 반대할 근거는 부족하다(Level U).

10. 분류되지 않는 전신성 강직-간직성 경련 치료에 새로운 뇌전증 치료제 사용의 지원 또는 거부를 평가할만한 근거가 부족하다(Level U). 

새롭게 발생한 국소성 뇌전증 또는 분류되지 않는
전신성 강직-
간직성 경련 소아·청소년 단독요법

소아 및 청소년 환자 치료전략은 관련 근거의 내용을 정리하는 방향으로 치료전략을 제시했다.

우선 토피라메이트 400mg/d 단독요법은 새롭게 발생한 국소성 뇌전증 또는 전신성 강직-간직성 경련 소아청소년 환자에서 효과를 보인 바 있다. 하지만 가이드라인에서는 “400mg/d 고용량은 50mg/d보다 더 효과적이지만 더 많은 유해사건을 발상시키기 때문에 임상현장의 환자들에게는 사용하지 않는다”고 정리했다.

성인과 소아환자 대상으로는 라모트리진, 토피라메이트, 발프로산이 근거를 가지고  있었다. 하지만 가이드라인에서는 3개 약물을 비교한 결과 라모트리진, 토피라메이트, 발프로산의 효과를 비교하기에는 근거가 불충분하다고 정리했다.

성인과 청소년 환자 모두를 대상으로 한 전략에서는 레비티라세탐과 서방정 발프로산 또는 카르바마제핀 지속형을 비교한 연구가 있다. 하지만 이 역시 단독요법의 효과를 비교하기에는 역부족이었다.

이와 함께 소아 소발작뇌전증(absence epilepsy)에서는 라모트리진, 에토숙시미드, 발프로산이 평가된 바 있다. 이를 근거로 가이드라인에서는 소아 소발작뇌전증에서 발작빈도 감소를 위해 라모트리진 사용 전 에토숙시미드 또는 발프로산을 고려해야 한다고 권고했다.

단 발프로산 사용 환자에서 주의력방해가 흔하게 나타난다는 점, 전신성 강직-간직성 발작이 없는 소아 소발작뇌전증에서 에토숙시미드 사용은 제한된다.

치료저항성 뇌전증

AAN은 치료저항성 뇌전증은 별도의 내용으로 다루고 있다.  치료저항성 뇌전증에 대해서도 2003년 1월~2015년 11월 간 연구들을 검토, 관련된 42개의 연구들을 검토했다.

- 치료저항성 국소성 뇌전증의 발작빈도 감소전략

치료저항성 국소성 뇌전증에서는 속효성 프레가발린, 페람파넬이 발잘 빈도를 낮추는데 효과적인 것으로 나타났다. 이와 함께 라코사미드, 에스리카르바제핀, 토피라메이트 서방정도 발작빈도 감소를 위한 치료전략으로 고려해야 한다.

비가바트린, 루피나미드도 발작 빈도 감소를 위해 고려할 수 있지만, 1차 치료전략으로 적용하지는 않는다. 비가바트린의 경우 망막병증 위험을 높이고 , 루피나미드는 효과의 폭이 크지 않은 것으로 나타났기 때문이다. 에조가빈 역시 발작 빈도 감소에는효과를 보였지만, 중증 피부 및 망막 유해사건 위험을 높였다. 클로바잠과 옥스카르바제핀 서방정도 고려할 수 있다.

한편 단독요법의 효과를 평가한 연구들은 별도로 분석했다. 2004년 가이드라인에서는 치료저항성 국소성 뇌전증 단독요법으로 라모트리진, 옥스카르바제핀, 토피라메이트를 권고했다. 이번 가이드라인에서는 추가적으로 프레가발린, 라코사미드, 서방형 레비티라세탐으르 평가한 연구들을 분석했다.

그 결과 에스리카르바제핀 단독요법이 효과적으로 나타났다. 이외 2·3세대 뇌전증 치료제인 라코사미드, 서방형 레비티라세탐, 프레가발린, 클로바잠, 에조가빈, 가바펜틴, 페람파넬, 루피나미드, 티아가빈, 비가바트린, 조니사미드에 대한 근거는 없었다.

- 치료저항성 전신성 강직-간대성 발작 보조전략

2004년 가이드라인에서는 치료저항성 전신성 강직-간대성 발작에 대한 보조전략(adjunctive therapy)으로 토피라메이트만 언급했었다.

이번 가이드라인에서는 라모트리진, 레비티라세탐이 새롭게 이름을 올렸다. 근거 분석결과 라모트리진 서방형과 속효성 모두 치료저항성 전신성 강직-간대성 발작에 대한 효과적인 보조전략이 될 수 있는 것으로 나타났다.

레비티라세탐 효과를 보였고, 특히 청소년 근간대성뇌전증과 청소년소발작경련에 대한 보조요법으로도 효과를 기대할 수 있있는 것으로 나타났다. 게다가 모든 치료저항성 전신성 뇌전증 환자에게 적용할 수 있다. 단 고용량만 사용한다는 단서를 달았다.

- 레녹스-가스토증후군 성인·소아 환자 보조요법

2004년 가이드라인에서는 펠바메이트, 라모트리진, 토피라메이트를 레녹스-가스토증후군 성인·소아 환자서 사용할 수 있는 약물로 지목했다. 이번 가이드라인에서는 클로바잠과 루피나미드의 근거를 기반으로 새로운 추가전략(add-on therapy)으로 고려하도록 했다.

치료저항성 국소성 뇌전증 소아 환자 보조요법

2004년 가이드라인에서는 가바펜틴, 라모트리진, 옥스카르바제핀, 토피라메이트를 치료저항성 국소성 뇌전증에 대한 보조요법으로 꼽았다.

이번 가이드라인에서는 여기에 더해 이번 가이드라인에서는 레비티라세탐, 옥스카르바제핀, 조니사미드에 대한 근거를 분석했다.

그 결과 레비티라세탐은 치료저항성 국소성 뇌전증 소아청소년 환자의 추가전략으로 효과를 보였고, 4세 미만의 영유아에서도 적용할 수 있는 가능성을 제시했다.

옥스카르바제핀 역시 영유아 치료저항성 국소성 뇌전증에 대한 추가전략으로 적용할 수 있지만, 관련 근거의 진행기간이 짧다는 점을 고려할 때 일반적으로 적용하기는 힘들다.

조니사미드는 소아청소년 환자를 대상으로 추가전략의 효과를 입증했다. 이외 클로바잠, 에스리카르바제핀, 라코사미드, 페람파넬, 프레가발린, 루피나미드, 비가바트린, 티아가빈은 근거가 없었다.

이에 가이드라인에서는 소아 환자에게 레비티라세탐(1개월~16세), 조니사미드(6~17세), 옥스카르바제핀(1개월~4세)을 보조요법으로 사용할 수 있다고 정리했다.


 

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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