이뇨제성 고혈압약제는 오래전에 개발됐음에도 불구하고 여전히 중요한 1차선택 항고혈압제다. 주로 사용되는 약제로는 thiazide-type(hydrochlorothiazide계)과 유사 thiazide(thiazide-like)인 chlorothalidone과 indapamide가 있다.

1. 작용기전

이들 약제의 혈압강하 기전은 오랫 동안 사용됐음에도 불구하고 확실하게 밝혀지지 않았다. 초기 강압효과는 이뇨작용에 의한 혈장량 감소와 이에 따른 심박출량 감소에 의해 나타난다. 약제 반응군에서는 대개 1주일 이내에 혈압이 떨어지기 시작해 최대 12주까지 서서히 혈압이 감소하게 된다. 이뇨제 투여에 이뇨작용이 미미하거나 고염식이를 하는 환자에서 혈압강하가 미미할 수 있고, 이뇨가 충분히 이루어진 경우에도 급격한 혈장량의 저하에 따른 레닌 안지오텐신 시스템의 활성화로 혈압저하가 둔화될 수 있다. 안지오텐신전환효소억제제(ACEI)나 안지오텐신수용체차단제(ARB)를 이뇨제성 혈압약과 같이 투여했을 때 상승효과를 보이는 것도 이런 기전에서 기인한다고 볼 수 있다.

장기간 투여하는 경우 초기 감소됐던 혈장량 및 심박출량이 다시 거의 원상대로 돌아오는 것으로 알려져 있는데 이런 현상에도 불구하고 강압효과가 지속되는 것은 혈관이 확장하고 저항이 감소하는 것에 기인하는 것으로 추정된다. 장기 투여 시 혈관확장이 일어나는 현상은 작용시간이 긴 Thiazide-like 약제에서 더 현저하다. 장기간의 이뇨제성 혈압약의 투여가 endogenous digitalis-like natriuretic hormone을 감소시키고 이를 통해 세포 Na-K ATPase 펌프의 활성도가 증가하고, 이는 세포 내 Na 농도를 감소시키는데 이에 따라 Ca의 배출이 증가되고 세포 내 Ca 농도가 낮아져서 혈관 확장이 나타나는 것이 기전으로 추정된다.

2. 약제

1) Thiazide-type

우리나라에서 가장 널리 쓰이는 이뇨제성 항고혈압제다. 시판되는 가장 적은 용량이 1정 25mg이지만 대개 항고혈압제로는 1/2정에 해당하는 12.5mg이 기본 용량이다. 25mg를 초과해 투여하는 경우 강압효과에 비해 대사성 부작용 발생의 가능성이 커서 권장되지 않는다. 12.5mg에 비해 25mg이 강압효과가 더 좋은 것으로 알려져 있으나, 이 경우에도 부작용 발생이 증가해 투여 시 주의를 요한다. ALLHAT 연구결과 등을 기반으로 1차 고혈압 약제로 널리 쓰이고 있으며, 특히 ARB의 fixed dose combination으로 많이 쓰이고 있다. 하지만 ASCOT, ACCOMPLISH 등 대규모 전향적 연구에서 칼슘길항제나 ACEI에 비해 열등한 결과가 나타난 바가 있다.

2)Thiazide-like

Chlorthalidone과 indapamide가 대표적인 약제다 thiazide type에 비해 작용시간이 길고 장기 사용 시 혈관확장 효과도 크다. 항고혈압제로는 저용량이 주로 사용되며 chlorthalidone의 경우 하루 12.5~25mg, indapamide의 경우 1.25~2.5mg이 사용된다. ALLHAT 연구는 미국에서 이뇨제성 항고혈압제를 1차 항고혈압제 중에서도 가장 먼저 권고하게 된 근거다.

이 연구에서 chlorthalidone은 amlodipine, lisinopril에 비해 심부전을 줄이고, lisinopril에 비해서 뇌졸중을 줄이는 것으로 나타난 바 있다. 보통 강압효과가 thiazide type에 비해 1.5~2배 정도 강하다고 알려져 있어 ALLHAT 연구결과를 같은 이뇨제성 항고혈압제라고 thiazide-type에도 똑같이 적용시킬 것인가에 대해서는 이론이 많다. Indapamide 역시 노인 고혈압 치료 연구인 HYVET이나 ADVANCE 연구 등을 통해 심혈관계 위험도를 낮추는 것이 입증된 바 있다.

3. 부작용 

저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 고요산증, 혈당증가, 고지혈증, 저마그네슘혈증, 고칼슘혈증 등 다양한 대사성 부작용을 유발할 수 있다. 이러한 부작용은 대개 용량에 비례해 나타나기 때문에 주로 혈압강압 목적으로 쓰이는 저용량(hydrochlorthiazide/chlorthalidone 12.5~25mg/indapamide 1.25mg)에서는 적게 나타난다. 하지만 1차성 알도스테론증이나 저체중 식이불량 환자에서는 저용량에서도 심하게 나타나는 경우가 있어 초기 사용 시 모니터가 필요하며 특히 디지탈리스를 쓰는 경우 저칼률혈증 시 심각한 심실부정맥이 나타날 수 있어 주의를 요한다. chlorthalidone을 투여받는 남성 중 25%에서 성기능장애를 호소했다는 보고도 있다.

고용량의 thiazide(50~100mg)를 투여하는 경우 LDL 콜레스테롤을 5~10% 상승시키지만 12.5mg 투여 시에는 영향이 미미하다. 몇몇 연구에서 식전 혈당을 증가시키고 제2형 당뇨병 발생을 증가시킨다는 보고가 있는데 12.5~25mg의 저용량을 투여하는 경우 실질적인 혈당의 상승은 드문 것으로 알려져 있다. 당뇨병 환자에서도 이뇨제성 항고혈압제는 1차선택 항고혈압제 중 하나다. 인슐린 저항성을 증가시킨다고 알려져 있으나 대사증후군 환자에서 심혈관계 위험도를 증가시킨다는 근거는 없으며 이러한 환자들이 상당수를 차지하는 ALLHAT 연구에서 다른 약제와 비교했을 때 유의한 심혈관사건 감소효과를 보여준 바 있다. 단 고요산혈증을 유발해 통풍을 유발·악화시킬 수 있다.

4. 노인성 고혈압/고립성 수축기 고혈압

수축기혈압만 상승되는 고립성 수축기 고혈압은 나이가 들수록 비중이 크며 노인 고혈압에 있어 상당 부분을 차지하고 있다. 이전 연구 및 약제 작용기전을 볼 때 이런 경우 칼슘채널억제제와 함께 이뇨제성 항고혈압제가 1차선택 약제로 추천되기도 한다. 하지만 노인의 경우 이뇨제성 항고혈압제의 대사성 부작용 발생률도 높기 때문에 이에 대해 더 세심한 주의 및 모니터가 필요하다.

5. Thiazide/Thiazide vs. Loop diuretics

Loop 이뇨제는 thiazide계에 비해 강력한 이뇨작용을 보이나 비교적 정상 신장기능을 가지고 있는 경우 thiazide계가 강압효과가 우수하다. 이는 loop 이뇨제의 짧은 반감기와 급격한 혈장량 감소효과에 따른 RAAS 시스템의 활성화에 따른 것으로 추정하고 있다. 반감기가 긴 loop 이뇨제인 torsemide의 경우 thiazide와 비슷한 효과를 내는지에 대해서는 아직 임상적 근거가 없다.

만성 콩팥병이 있는 경우, 특히 GFR＜30 ml/min/1.73㎡인 경우 thiazide의 효과가 제한되며 혈장량의 저류가 혈압 상승의 중요한 기전이 되는 환자에서는 loop 이뇨제가 혈압조절의 목적으로 쓰일 수 있다. 하지만 소규모 연구에서 stage 3·4의 만성 콩팥병에서도 thiazide 항고혈압제가 효과적이라는 보고가 있다.

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