1964년 James Black이 최초의 베타차단제인 propronolol을 개발한 이후 베타차단제는 1977년 미국 고혈압지침에서부터(JNC 1차) 고혈압 치료의 1차약제로서 사용됐으나 뇌졸중 예방효과와 좌심실비대 감소효과가 열등하며, 당뇨 발생률을 증가시킨다는 여러 연구들이 발표돼, 현재로는 유럽과 우리나라의 고혈압지침에서는 1차 고혈압제 약제로, 미국 고혈압지침과 일본 고혈압지침에서는 제외됐다.

하지만 허혈성 심장질환을 가진 고혈압 환자에서는 아직도 중요한 항고혈압제로서의 역할을 하고 있다. 이에 본 기고에서는 베타차단제의 기전과 분류, 전통적 베타차단제의 한계점과 진료지침에서의 권고사항, 최근 사용되고 있는 혈관확장 효과를 가진 3세대 베타차단제의 장단점을 간략히 살펴봄으로써 항고혈압약제로서 베타차단제의 유용성을 살펴보고자 한다.

1. 베타차단제 분류와 항고혈압 기전

베타차단제는 약제마다 약리학적 특성이 매우 다양하며, 1세대와 2세대는 베타수용제의 선택성으로 분류됐으며, 3세대 베타차단제는 동일한 혈관확장 효과를 가지고 있다.(Table 1, 2) 이들은 레닌 분비 억제, 심박출량의 억제, 항불안 작용, 말초혈관저항 감소(3세대 베타차단제) 등의 기전으로 혈압감소 효과를 보인다고 알려져 있다.

전통적 베타차단제의 혈압감소 효과는 베타차단제 단독보다는 이뇨제와의 병합사용 연구들이 대부분이나 다른 약제와의 비교연구에서는 혈압감소 효과의 차이는 열등하지 않으며, 3세대 베타차단제는 기존 약제보다 우수한 혈압감소 효과가 있다고 알려져 있으나 비교 연구는 적다.

2. 전통적 베타차단제의 한계점

Lindholm2 등은 메타분석에서 전통적 베타차단제(주로 atenolol)는 대조군 비교에서는 뇌졸중 발생빈도의 감소를 보이나(약 19%), RAS(renin-angiotensin system) 억제제나 칼슘길항제와 같은 다른 고혈압 약제와의 비교 시 오히려 뇌졸중 발생이 통계적으로 유의하게 높았으며(약 16%), 심근경색증과 전체 사망률에서는 유의한 차이를 보이지 않음을 보고했다. 이 연구는 대상이 이질적이고 주로 대상 약제가 atenolol이라는 한계점은 있지만 이후 2006년 영국고혈압학회 지침에서는 베타차단제를 1차약제에서 처음으로 제외했고, 이후 항고혈압 악제로서 베타차단제의 입지는 점차 좁아졌다.

설명 기전으로는 베타차단제가 심근수축력을 감소시키고 이로 인해 혈관수축이 증가돼 만성 고혈압의 특징인 말초혈관 저항을 오히려 증가시킨다는 점으로, CAFE 연구에서 atenolol이 상완동맥의 혈압감소 효과는 amlodipine과 차이를 보이지 않았으나, 중심 동맥압은 오히려 증가 소견을 보여, 말초혈관 저항증가가 뇌졸중 발생률 증가와 연관성이 있음을 시사했다. 또한 혈관수축의 증가는 근육조직과 같은 말초조직의 혈류를 감소시켜서 지질 대사, 당 대사에 악 영향을 주고 이것은 결국 내피기능 장애와 당뇨를 유발한다고 한다. 하지만 이러한 연구의 대부분은 전통적 베타차단제를 대상으로 한 연구로서, 3세대 베타차단제는 모두 혈관확장 작용을 가지고 있어서 이와는 다른 효과를 나타낼 가능성이 있으며, 소규모 연구에서는 당뇨발생에 부정적 영향은 없다고 보고되고 있으나, 아직 심혈관 합병증에 대한 직접 보고한 연구는 없다. 

3. 고혈압 진료지침에서의 권고

베타차단제가 여러 한계점은 있으나 대부분의 고혈압 지침에서는 심부전, 허혈성 심장질환(협심증과 심근경색 발생 후), 심방세동, 빈맥성 부정맥, 60세 이하의 젊은 연령, 또한 임신을 준비 중인 젊은 여성에서 권고되고 있다. Bisoprolol, metoprolol succinate, cavedilol은 좌심실 부전이 있는 고혈압 환자에서 유용하다. Atenolol은 뇌졸중 발생의 예방효과가 열등하므로 노인에게서 1차약제로는 추천되지 않고 있다. 혈당 이상과 지질대사 장애를 초래할 수 있어 혈당 이상, 당뇨, 대사증후군에서는 주의를 요한다.

천식이나 만성 페쇄성 폐질환, 심한 서맥 환자에서는 조심해서 사용해야 하며, 말초 혈관질환을 가진 환자와 이형협심증 환자에서는 증상을 악화시킨다는 보고가 있다. intrinsic sympathomimetic activity(ISA)가 있는 베타차단제는 서맥과 말초 혈류의 감소가 덜하며, 지방대사에 대한 부작용도 덜하나 허혈성 심장질환 치료에는 부적합하다.

베타차단제와 이뇨제 병합은 혈압강하 효과는 열등하지 않으나 당뇨를 악화시킨다는 보고가 있어서 당뇨병 발생 위험도가 높은 환자에서는 특별한 사유가 있지 않는 한 추천하지 않는다. 베타차단제를 장기간 사용하다가 갑자기 투여를 중지하면 혈압이 급격히 상승할 수 있으므로 몇 주간에 걸쳐 천천히 용량을 줄여야 한다.

4. 3세대 베타차단제의 임상적 유용성

1) Nebivolol

β1 선택성이 높고 Nitric oxide로 인한 혈관확장 작용으로 혈압감소 효과가 좋으며, 전통적 베타차단제보다 심박수 감소효과가 적고, 혈당, 지질대사에 부정적 영향이 없으며, 발기부전 유발이 없다고 알려져 있다. FEV1에 영향이 없어서 천식이나 만성 페쇄성 폐질환에서도 안정적이라는 보고들이 있다.

2) Cavedilol

비선택성 베타차단제이나 알파차단 효과와 항산화 효과가 있어서 심부전, 심근경색, 좌심부전이 동반된 고혈압 환자에서 유용하며, 혈압감소 효과도 우수하다고 알려져 있다9. 혈당 지질대사에 영향이 미미하거나 없으며, 좌심실비대 감소효과와 단백뇨 감소효과 등이 보고됐다. 작용 시간이 긴 CR(controlled release 또는 sustained release) 형태도 있으며 동일 적응증을 가진다.

3) Labetalol

비선택성 베타차단제나 알파차단 효과가 있어 정맥투여 시 5분내 효과를 보여서 정맥투여가 선호되며, 고혈압성 응급 시 유용하다9. pregnancy category C로 임신성 고혈압과 수유 시 주사 또는 경구 투여가 권고되고 있다5.

베타차단제는 앞서 기술한 것처럼 약리적 특성이 매우 다양하므로 상황에 맞는 적절한 약제선택이 필요하며 혈관확장 효과를 가진 3세대 베타차단제의 효능에 대한 다각적 검증이 필요하다.

References

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10. Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes:principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113: 1213-1225

11. Toni L. Rippley, Joseph J. Saseen. Β-Blockers: A Review of Their Phamacological and Physiological Diversity in Hypertension. Annals of Pharmacotherapy 2014; 48(6): 723-733.

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