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“SGLT-2 억제제 심부전 혜택 1차예방 영역까지 확장”DECLARE-TIMI 58이 전하는 메시지...“뇌졸중, 절단, 방광암 위험은 관찰되지 않아"
  • 이상돈 기자
  • 승인 2018.12.24 17:26
  • 호수 70
  • 댓글 0
DECLARE-TIMI 58 연구는 여러 가지 측면에서 당뇨병 치료 패러다임 전환의 분수령이 될 것이라는 평가를 받고 있다. 다파글리플로진은 최대규모의 당뇨병 환자를 대상으로 최장기간 진행된 무작위·대조군 임상연구(RCT)에서 심혈관 안전성과 유효성 및 1·2차예방 혜택을 모두 입증한 SGLT-2 억제제로 기록될 것이다. 1만 7000명 이상의 제2형당뇨병 환자를 대상으로 4.2년(중앙값) 치료·관찰한 결과 다파글리플로진은 심부전과 신장질환 위험을 유의하게 감소시켰으며, 주요심혈관사건(MACE) 위험은 늘리지 않았고, 뇌졸중·절단·방광암 등의 위험증가는 관찰되지 않았다.

심부전·신장질환 혜택

DECLARE-TIMI 58은 연구결과와 디자인 측면에서 다른 SGLT-2 억제제를 검증한 임상시험과 미묘한 차이를 보인다. 우선 심부전과 신장질환 위험감소 혜택이 월등히 뛰어났다는 점이 주목된다. 기존 연구에서도 SGLT-2 억제제의 심부전 혜택이 관찰됐지만, DECLARE 연구에서는 1차예방 영역까지 심부전 혜택이 확장됐다는 데 전문가들은 의미를 두고 있다.

다파글리플로진 치료군에서는 위약군 대비 심혈관 사망 또는 심부전 입원율이 17% 감소하며 유의한 혜택을 나타냈다. 특히 심부전 입원율의 상대위험도는 27%까지 감소하면서 다파글리플로진이 심부전 특화약물로 성장할 수도 있음을 내비쳤다.

심혈관 사망 또는 심부전 입원율 감소혜택이 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 유·무 환자 모두에서 비슷한 경향을 보였다는 것도 이번 연구의 특징 중 하나다. ASCVD 병력자 그룹에서는 심혈관 사망 또는 심부전 입원율이 17% 줄면서 유의한 혜택으로 이어졌고, 다중 심혈관 위험인자를 보유한 비병력자 그룹에서도 통계적 유의성을 확보하지는 못했지만 16%의 감소경향을 보였다.

특히 심부전 유·무에 따른 감소혜택에 전문가들은 주목하고 있다. 다파글리플로진의 심혈관 사망 또는 심부전 입원율 감소혜택이 심부전 병력자(11%↓, 95% CI 0.63-0.99)와 무병력자(16%↓95% CI 0.72-0.99) 모두에서 통계적으로 의미 있는 차이를 나타내면서 심부전 1차예방의 가능성을 시사한 것.

미국심장협회(AHA) 연례학술대회 첫공개 이후 한국서 열린 다파글리플로진 관련 기자간담회에서 고려의대 김신곤 교수(고대안암병원 내분비내과)는 “연구를 시작할 당시 심부전 병력이 없었던 또는 심부전 위험이 높지 않은 환자들에서까지 심부전 입원율을 유의하게 낮출 수 있었다는 것은 SGLT-2 억제제의 치료영역을 확장할 수 있는 매우 흥미로운 결과"라고 의미를 부여했다. 또 다른 석학인 Itmar Raz 교수(이스라엘 국가당뇨병위원회 위원장)는 당뇨병 환자에서 심부전 위험이 크게 증가한다는 점을 상기시키며 “심부전으로 인한 입원 또는 심혈관 사망이 심혈관질환 기왕력에 상관 없이 전체 환자군에서 일관성 있게 감소된 점은 심혈관질환의 1차예방 가능성을 제시한다”고 설명했다.

더 나아가 다파글리플로진은 당뇨병 환자의 대표적인 미세혈관합병증인 신장질환 분야에서도 탁월한 임상혜택을 나타냈다. 다파글리플로진은 신장 관련 복합 평가지표에서 신장질환 발생 또는 악화위험을 24% 유의하게 감소시키며 신장기능 보호효과를 나타냈다. 김 교수는 “다파글리플로진의 신장질환 예방효과가 신장기능 악화위험이 높은 않은 그룹에서도 확인됐다는 점이 고무적”이라고 밝혔다.

심혈관 안전성

한편 이번 연구는 MACE·사망률 등과 관련해 심혈관사건 위험을 늘리지 않으며 심혈관 안전성을 입증하는 선에서 마무리됐다. 전문가들은 이러한 결과에 대해 연구디자인, 즉 대상환자의 구성에 있어서 DECLARE-TIMI 58이 다른 연구와 차이를 보인다고 원인을 짚었다.

이번 연구의 가장 주목되는 특징 중 하나는 다른 연구에 비해 상대적으로 심혈관질환 위험도가 낮은 건강한 환자들이 다수 참여했다는 것이다. ASCVD 병력이 없는 제2형당뇨병 환자가 1만명 이상(59%)에 달했으며 ASCVD 병력자는 41%로 양분됐다. 이에 기반해 혈당강하제 치료를 통해 심혈관질환 2차예방은 물론 1차예방도 가능한 지를 볼 수 있었던 것이다.

신장기능이 정상수준인 환자가 다수 참여했다는 점도 특징이다. 김 교수의 설명에 따르면, DECLARE 연구에는 사구체여과율이 90ml/min/1.73㎡ 이상으로 정상 신장기능 수준의 환자가 절반가량 참여했다. 다른 연구에 비해 전반적으로 신장기능 악화위험이 낮은 저위험군 환자들이 대부분을 차지했던 것.

김 교수는 “상대적으로 심혈관사건 또는 사망위험이 낮은 환자들을 대상으로 심혈관사건 1차예방 효과까지 검증하다 보니 전체적으로, 특히 위약군의 사망률이 낮게 나올 수밖에 없었다”며 다파글리플로진 치료군과 유의한 차이를 확보하기 어려웠던 이유를 설명했다. 연구팀 또한 신장에 작용하는 SGLT-2 억제제의 기전, 그리고 다른 연구에 만성 신장질환 또는 고위험 환자들이 더 많았던 점을 지적하며 “이러한 환자들이 DECLARE 연구에서 상당수 배제된 것이 사망률 혜택에 제한으로 작용했을 수 있다”고 언급했다. 실제로 전체 사망률(모든 원인 사망)을 보면 6.2% 대 6.6%로 위약군의 사망률이 다른 연구에 비해 낮았다.

부작용 위험

이번 연구에서 주목을 받았던 또 다른 대목은 SGLT-2 억제제의 부작용 위험이었다. 기존 연구에서 관찰된 뇌졸중(HR 1.01, 95% CI 0.84-1.21), 절단(1.09, 0.84-1.40) 위험은 증가하지 않았고 방광암(0.57, 0.35-0.93)은 오히려 감소했다. 당뇨병성 케톤산증과 생식기 감염은 다파글리플로진군에서 다소 증가했지만, 각각 0.3%와 0.9%로 매우 드물게 발생했다. 전문가들은 이번 연구를 통해 다파글리플로진의 안전성이 확인됨에 따라 SGLT-2 억제제 계열의 안전성이 보다 명확히 확립된 것으로 볼 수 있다고 평가했다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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