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아시아인 적용 가능한 스타틴 전략 제시피타바스타틴, REAL-CAD 연구서 고용량 혜택 확인...당뇨병 안전성도 확보
  • 임세형 기자
  • 승인 2018.12.26 11:15
  • 호수 70
  • 댓글 0

중·고강도 스타틴 적용범위 확대

미국심장학회(ACC)·심장협회(AHA)가 지난달 진행된 AHA 연례학술대회를 통해 지질 가이드라인을 업데이트했다. 이전 가이드라인에서 제시한 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)의 개념은 유지하면서 ASCVD 예방·치료를 위한 범위는 더 확충했다. 이전 가이드라인에서는 스타틴의 혜택을 기대할 수 있는 환자군을 4개만 제시했지만, 이번 업데이트에서는 ASCVD 환자나 고위험군 전반에 스타틴 및 LDL 콜레스테롤 강하를 주문했다는 점이 특징이다. 임상적으로 ASCVD가 있는 환자는 물론 ASCVD 고위험군인 당뇨병 환자, ASCVD 10년 위험도에 상관없이 중증 고콜레스테롤혈증, 당뇨병이 없는 ASCVD 10년 위험도 7.5% 이상 환자, 고령 환자 등이 대상이 된다. LDL 콜레스테롤 강하전략으로는 PCSK9 억제제가 추가됐지만, 1차이자 주요 치료전략으로는 여전히 스타틴에 무게를 뒀다.

아시아 환자 고강도 전략의 근거부족

스타틴이 ASCVD 1·2차예방의 핵심전략이라는 점은 국내외 학계 모두에서 이견이 없지만, 고강도 스타틴을 적용하는 부분에 대해서는 논란이 있다. 가이드라인에서도 고령 환자, 초고위험군에서는 중강도 스타틴과 고강도 스타틴의 위험 대비 혜택을 고려해 투여하도록 했다. 일부 전문가들은 한국, 일본 등 아시아 지역의 심혈관질환 유병률과 환자특성을 고려하면 서양 수준의 고강도 스타틴이 필요하지 않다고 지적하며 조심스런 접근이 필요하다는 입장을 밝히기도 했다. 국내 및 아시아 환자를 대상으로 한 고강도 스타틴의 근거가 없다는 점도 신중한 입장을 뒷받침하고 있다.

REAL-CAD 연구

이런 상황에서 REAL-CAD 연구(Circulation 2018;137:1997-2009)는 아시아인을 대상으로 고용량 스타틴의 혜택을 확인했다는 점에서 관심을 모으고 있다. REAL-CAD 연구는 일본인 안정형 관상동맥질환 환자를 대상으로 피타바스타틴 4mg의 효과 및 안전성을 평가한 전향적 다기관 무작위 오픈라벨 임상시험이다.

2010년 1월 31일~2013년 3월 31일 일본 내 733개 의료기관에서 20~80세의 안정형 관상동맥질환 환자들을 모집했다. 안정형 관상동맥질환에는 급성관상동맥증후군(ACS) 발생 또는 경피적관상동맥중재술(PCI)/관상동맥우회로술(CABG) 시술 3개월이 경과한 이들과 50% 이상 관상동맥 협착증으로 진단받은 이들이 포함됐다. 스타틴 치료 없이 LDL 콜레스테롤이 100mg/dL 미만인 환자들은 배제했다.

피타바스타틴 4mg vs 1mg

총 1만 4774명의 환자들이 모집됐고, 피타바스타틴 1일 1mg을 적용한 런-인(run-in) 기간을 거쳐 LDL 콜레스테롤 120mg/dL 미만에 도달한 1만 3054명을 대상으로 했다. 환자들은 피타바스타틴 4mg(고용량)군, 1mg(저용량)군으로 무작위 분류됐다.

1차 종료점은 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 허혈성 뇌졸중, 입원이 필요한 불안정형 협심증의 통합 발생률이었다. 2차 종료점은 1차 종료점의 세부 아웃컴, 새로운 관상동맥재관류술이었다.

평균 3.96년 추적관찰한 결과 1차 종료점 발생률은 고용량군 4.3%, 저용량군 5.4%로 고용량군에서 19% 낮았다(HR 0.81,  P=0.01). 4년간 누적발생률도 고용량군 4.6%, 저용량군 5.6%(P=0.01)로 고용량군이 유의하게 낮았다.

2차 종료점 발생률은 각 7.9%, 9.7%로 고용량군에서 17% 낮았다(0.83, P=0.002). 4년 누적발생률은 각각 8.5%, 10.4%(P=0.002)였다. 세부적으로 분석한 결과 모든 원인 사망, 심근경색증, 관상동맥재관류술 위험은 유의하게 감소했지만 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 응급 입원이 필요한 불안정형 협심증 위험에서는 통계적 유의성이 없었다.

이와 함께 연령(65세 이상·미만), 성별, 당뇨병, 베이스라인 LDL 콜레스테롤(95mg/dL 이상·미만), HDL 콜레스테롤(40mg/dL 초과·이하), 중성지방(150mg/dL 이상·미만), 고민감성 C반응성단백질(hsCRP, 1mg/dL 이상·미만), BMI(25mg/㎡ 이상·미만) 등 하위분석에서도 고용량군의 일관된 혜택이 확인됐다.

당뇨병 안전성 재확인

REAL-CAD 연구에서 새롭게 발생한 당뇨병(NODM)은 양 군에 차이가 없었다. 피타바스타틴의 당뇨병 관련 안전성을 재확인한 것이다. 고강도·고용량 스타틴들이 당뇨병 발생 위험에서 자유롭지 못한 가운데 피타바스타틴은 내당능장애 환자를 대상으로 진행한 J-PREDICT 연구에서 생활습관개선 전략 대비 NODM 위험을 18% 낮췄다는 결과를 보였다. 시판후 조사(PMS)에서도 당뇨병 발생에 대한 위험징후가 없는 것으로 확인돼 영국, 포르투갈, 그리스, 독일, 스페인, 스웨덴, 네덜란드, 이탈리아, 대만, 인도네시아 등의 식약처는 이를 근거로 피타바스타틴의 당뇨병 관련 안전성을 공인했다.

여기에 더해 한국급성심근경색증등록사업(KAMIR-NIH)팀이 최근 발표한 연구(American Journal of Cardiology 2018년 6월 온라인판)에서는 아토르바스타틴, 로수바스타틴 대비 피타바스타틴의 당뇨병 발생 안전성이 확인됐다.

이 연구에서 급성 심근경색증 환자를 대상으로 3년동안 피타바스타틴(2~4mg)과 아토르바스타틴(10~20mg), 로수바스타틴(5~10mg)의 NODM 위험을 비교한 결과 누적 NODM 발생률은 피타바스타틴군 3.0%, 아토르바스타틴군 8.4%, 로수바스타틴군 10.4%로 피타바스타틴군에서 유의하게 낮았다(P=0.001).

다변량분석을 통해 위험도를 분석했을 때도 피타바스타틴군 대비 아토르바스타틴군의 NODM 위험은 2.615배, 로수바스타틴군은 3.906배 높은 것으로 나타났다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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