신장에 대한 체중의 영향에 주목
AHA 2018에서 연구를 발표한 미국 하버드의대 Benjamin M. Scirica 교수는 “비만은 신장 과잉여과율 증가, 알부민뇨 증가, 신장질환 발생 등 신장에 유해한 영향을 미치지만, 역으로 체중감소가 신장 아웃컴 개선으로 이어지는지는 명확하지 않다”며 연구의 배경을 설명했다.

연구에서는 선택적 세로토닌 2C 수용체 작용제인 로카세린이 신장기능 저하를 억제시켜줄 수 있다는 가설을 세웠고, 이를 확인하기 위해 CAMELLIA-TIMI 61 연구에 포함된 환자들을 대상으로 신장질환에 대한 하위분석을 진행했다. CAMELLIA-TIMI 61 연구는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 위험이 높은 과체중 또는 비만 환자 1만 2000명을 대상으로 했다. 환자들은 운동 및 저열량식단 등 생활습관개선을 시행한 후 무작위로 로카세린 10mg 1일 2회군과 위약군으로 분류됐다.

베이스라인에서 환자의 평균 연령은 64세, 남성 비율은 65%, 체질량지수는 35kg/㎡였다. 평균 추정 사구체여과율(eGFR)은 76mL/min/1.73㎡이었고 23.8%는 eGFR이 90mL/min/1.73㎡ 이상, 19.6%는 60mL/min/1.73㎡ 미만이었다.

또 베이스라인 평균 소변 알부민/크레아티닌 비(UACR)는 7.0mg/g이었다. 전체 환자 중 80.9%는 UACR 30mg/g 미만이었고, 15.8%는 30~300mg/g, 3.2%는 300mg/g 이상이었다. 18%의 환자들은 알부민뇨가 있었다.

로카세린군에서 신장 아웃컴 낮아
1차 종료점(primary renal outcome)은 새로 발생했거나 악화된 미세/거대알부민뇨, 만성 신장질환의 발생 및 악화, 혈청 크레아티닌 수치 2배 증가, 투석 또는 eGFR 15mL/min/1.73㎡ 미만으로 감소, 신장이식, 신장사망으로 전반적인 신장 아웃컴을 포함했다.

전체 신장 아웃컴의 연간 발생률은 로카세린군 4.2%, 위약군 4.9%로 로카세린군에서 위험이 13% 낮았다(HR 0.87, 95% CI 0.79-0.96, P=0.006). 세부분석 결과에서도 전반적으로 로카세린의 신장 관련 위험이 낮았다. 새로운 알부민뇨의 발생 또는 알부민뇨 악화위험은 14%(HR 0.86, 95% CI  0.76-0.97, P=0.017), 만성 신장질환의 발생 또는 악화위험은 19%(HR 0.81, 0.72-0.93, P=0.017) 낮았다. 종합하면 심혈관질환, 당뇨병 병력 환자, 비만 또는 과체중 환자에서 로카세린은 신장질환의 진행 위험을 유의하게 감소시킨 것이다.

일관된 신장 보호효과
특히 신장 아웃컴에 대한 로카세린의 효과는 베이스라인 eGFR로 구분했을 때도 일관되게 나타났다. eGFR 90mL/min/1.73㎡ 이상에서는 로카세린군의 연간 1차종료점 발생률이 2.7%, 위약군은 2.9%로 로카세린군의 위험도가 9% 낮았고(HR 0.91, 0.70-1.174), 60~90ml/min/1.73㎡에서는 각각 4.9%, 5.3%(HR 0.91, 0.81-1.04), 60ml/min/1.73㎡ 미만에서는 4.4%, 5.9%(HR 0.75, 0.61-0.93)로 로카세린군에서 일관된 효과가 관찰됐다.

관찰기간별로 분석했을 때도 효과가 지속되는 것으로 나타났다. 무작위 분류 후 1년 시점 1차종료점 발생률은 로카세린군 4.9%, 위약군 5.7%로 로카세린군에서 위험이 14% 감소했다(HR 0.86, 0.74-1.01). 2년시점 발생률은 7.8%, 9.4%(HR 0.83, 0.73-0.93), 3년시점에는 11.7%, 13.7%(HR 0.84, 0.75-0.93)으로 로카세린군에서 위험이 각각 17%, 16%로 낮았다.

이 결과들을 근거로 Scirica 교수는 “식습관개선과 생활습관개선에 로카세린을 추가한 결과 위약군 대비 새로운 신장기능 장애 발생이나 악화를 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다”고 정리했다.

체중과 신장사건 인과성 확인
Scirica 교수는 “플래밍험심장연구(Framingham Heart Study)에서는 체질량지수가 한 단위 높아질 때마다 신장질환 발생 위험이 23%씩 높아지는 것으로 나타났다. 하지만 비만이 신장기능 장애의 발생 또는 악화에 인과적인 영향을 가지고 있는지에 대해서는 명확하게 밝혀지지 않았었다”며 배경을 설명했다. 이런 상황에서 체중감소가 신장기능 개선으로 이어지고, 이 사이의 인과성을 확인했다는 점은 의미가 있다는 것이다.

또 “이전 무작위 임상시험에서 식습관 개선을 포함한 생활습관개선전략의 UACR 감소는 확인됐지만, eGFR에 대한 결과는 혼재돼 있었다”며 로카세린이 eGFR, UACR로 평가한 신장기능 악화 위험을 감소시켰다는 점을 강조했다.

또 이전 체중감소 효과를 평가한 대부분의 연구에서는 만성 신장질환 발생 위험이 높은 당뇨병 환자를 배제했는데, 이번 연구에서는 심혈관질환, 혈당이상, 심혈관 위험인자를 동반하고 있는 이들을 대상했다는 점도 언급했다.

MACE 감소
CAMELLIA-TIMI 61 연구는 로카세린의 심혈관 안전성을 평가한 연구로 위약 대비 심혈관 아웃컴의 비열등성이 확인된 바 있다. 1차 심혈관 안전성 아웃컴은 주요 심혈관 유해사건(MACE) 발생이었다. 평균 추적관찰 기간은 3.3년이었다. 분석결과 로카세린군은 대조군 대비 MACE 발생률에서 큰 차이가 없었다. 심근경색증, 뇌졸중 등 MACE의 연간 발생률은 로카세린군 2.0%, 위약군 2.1%로 통계적으로 비열등한 것으로 나타났다. 평가범위를 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중, 심부전, 불안정 협심증으로 인한 입원, 관상동맥재관류술 시행률로 확대했을 때도 각각 4.1%, 4.2%로 비열등성이 유지됐다.

체중감소 효과는 기본적으로 확인됐다. 1년 시점 체중변화는 로카세린군 -4.2kg, 위약군 -1.4kg으로 로카세린군이 위약 대비 체중을 2.8kg 더 감소시킨 것으로 나타났다(P＜0.001).

1년시점 5% 이상 체중이 감소된 비율은 로카세린군 39%, 위약군 17%로 로카세린군에서 3배 이상 높았고(OR 3.01, 2.74-3.30), 10% 이상 체중이 감소한 비율도 각각 15%, 5%로 3.4배 높았다(OR 3.40, 2.92-3.95). 중증 유해사건은 로카세린군 31%, 위약군 32%으로 큰 차이가 없었다.

혈당개선 효과도
CAMELLIA-TIMI 61 추가분석에서는 혈당에 대한 로카세린의 긍정적인 영향도 확인됐다. 연구에 참여한 당뇨병 환자를 12개월 시점 평가한 결과 베이스라인 A1C는 평균 7.0%에서 로카세린군에서 위약군 대비 0.33% 더 감소됐다(P＜0.0001). 당뇨병 수준에 따라 당뇨병, 당뇨병 전단계, 정상 혈당으로 분류해 분석했을 때도 동일한 경향이 나타났다. 그 중 당뇨병 환자에서 감소효과가 가장 컸다. 특히 제2형 당뇨병 환자 중 A1C가 8% 이상인 이들에서 로카세린군의 A1C는 0.87%, 위약군은 0.35% 감소해 로카세린군에서 추가로 0.52% 감소됐다(P＜0.0001).당뇨병 발생률로 평가했을 때도 로카세린의 효과는 일관됐다. Intention-to-treat로 당뇨병 발생률을 분석한 결과 당뇨병 전단계 그룹에서는 로카세린군 8.5%, 위약군 10.3%로 로카세린군의 위험이 19% 낮았다(HR 0.81, P=0.038). 정상 혈당 그룹에서도 로카세린군 6.7%, 위약군 8.4%로 로카세린군의 위험이 23% 낮았다(HR 0.77, P=0.012). 

On-treatment로 분석했을 때도 당뇨병 전단계 그룹의 당뇨병 발생률은 로카세린군 6.8%, 위약군 8.7%(HR 0.75, P=0.013), 정상 혈당 그룹에서의 당뇨병 발생률은 5.2%, 6.9%(HR 0.72, P=0.004)로 나타나 로카세린군의 당뇨병 위험이 각각 25%, 28% 낮은 것으로 보고됐다.

추가적으로 당뇨병 환자의 고혈당증 관해율은 로카세린군 16.3%, 위약군 13.7%로 유의한 차이를 보였고(HR 1.21, P=0.0029), 혈당강하제 중단율도 로카세린군 10.1%, 위약군 7.9%로 로카세린군의 혈당강하제 중단율이 28% 높았다(RR 1.28, P=0.005). 특히 인슐린 중단율은 로카세린군 4.5%, 위약군 2.9%로 로카세린군에서 57% 더 높았다(RR 1.57, 95% CI 0.98-2.50).

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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