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PPI/중탄산나트륨 복합제로 GERD 치료허들 넘는다< Upper Gastroenterology  |  GERD Treatment>
  • 임세형 기자
  • 승인 2019.01.11 16:27
  • 호수 71
  • 댓글 0

GERD 치료의 현재
위식도역류질환(GERD)의 정의와 치료전략은 명확하게 자리잡혀 있다. 미국소화기학회는 GERD를 위의 내용물이 식도로 역류해 불편한 증상을 유발하거나 이로 인해 합병증을 유발하는 질환으로 정의했다(Am J Gastroenterology 2006). 전형적인 증상으로는 가슴쓰림(heartburn), 위산역류(acid regurgitation)가 있고, 환자에 따라 식도외 증상이 동반되기도 한다. 분류는 미란(erosion) 여부에 따라 미란성 역류질환(ERD)와 비미란성 역류질환(NERD)으로 구분된다.

국내외 가이드라인에서는 GERD에 대한 효율적인 치료전략으로 프로톤펌프억제제(PPI)를 제시하고 있다. PPI는 표준요법으로 권고되고, 히스타민2수용체길항제(H2RA)보다 효과적이라는 점을 명시하고 있다.

하지만 건강보험심사평가원 자료에 따르면 국내 GERD에 대한 부담률은 꾸준히 증가하고 있다. 환자수는 2010년 300만여명에서 2014년 390만명으로 10%가량 증가했고, 의료비도 2000억원 이상이 지출되고 있는 것으로 집계됐다.

난치성 GERD
임상현장에서 GERD가 문제가 되는 이유 중 하나는 난치성 GERD의 부각이다. GERD 환자 중 대부분은 PPI로 8주 이상 치료하면 치료반응(complete response)을 보인다. 하지만 부분반응(partial response)을 보이거나 호전되지 않는(no response) 난치성 역류(refractory reflux)를 보이는 환자도 적지 않다는 점이 문제다. 

난치성 GERD는 일반적으로 1일 1회 PPI 표준용량 투여 1~2개월 후에도 증상이 개선되지 않는 경우로 정의된다. 난치성 GERD의 유병률은 국내 식도염 관리현황에서 엿볼 수 있다. 국내 미란성 식도염 유병률은 25.3%, 비미란성 식도염은 27.9%로 나타난다. 이 중 비미란성 식도염 환자에서 PPI를 2배로 증량했을 때도 가슴쓰림 증상은 70%, 위산역류는 64.4%에서 개선되지 않는 것으로 보고됐다.

또 PPI 치료반응율을 평가한 연구(Gastroenterology Report 3, 2015)에서 치료반응률은 65~70% 정도였고, 25~30% 환자들은 여전히 증상이 남아 있는 것으로 나타났다. GERD 환자 10명 중 1명은 치료가 어려운 상황이라는 것이다.

추가적으로 항역류 시술인 위벽추정 성형술(Nissen fundoplication)을 시행하더라도 1년 후에는 50%의 환자가 다시 약물을 재투여하는 것으로 나타나 GERD 자체의 재발률 및 난치율이 높은 것으로 나타났다.

여기에 더해 가이드라인에서는 65세 이상 비스테로이드성 항염증제(NSAID)를 복용하는 고위험군 환자에게도 PPI 장기투여를 권고하고 있다. 우리나라가 고령사회에 진입했다는 점을 감안할 때 PPI 장기투여가 필요한 환자군이 잠재적으로 많아질 것으로 예상할 수 있는 부분이다.

PPI 장기치료의 안전성 논란
PPI의 장기간 사용에 대해서는 안전성 문제가 지적된 바 있다. 특히 골다공증이나 골절위험 증가 보고가 있어 논란이 있었다. PPI를 투여하면 혈중칼슘 농도가 감소하기 때문에 장기적으로 투여하면 골다공증이 발생할 수 있고, 그로 인해 주요 골절위험이 증가한다고 간주됐다. 하지만 실제 임상 결과와는 다소 차이가 있다. 폐경 후 여성 약 16만명 이상을 대상으로 한 대규모 전향적 연구결과에 따르면 PPI를 장기간 투여해도 고관절 골절률이 유의하게 증가하지 않는 것으로 나타났다.

더불어 PPI 장기투여 시 골다공증 발생 기전으로는 칼슘수치 감소와 함께 부갑상선호르몬의 증가가 꼽히는데, 실제로 30대 이상의 정상 성인남성에서 3개월 동안 PPI를 투여한 결과 부갑상선호르몬이 증가하거나 칼슘수치가 감소한 소견은 없었다.

결과적으로 골다공증 관련 논란은 혈액투석 환자에서 2주간 PPI를 사용할 경우 칼슘수치가 감소해 골다공증이 발생할 가능성이 있다고 보고한 최초의 논문에서 불거졌으나, 현재는 미국식품의약국(FDA)에서 장기투여 시 골다공증에 주의해서 투여할 것을 권고하는 정도로 정리됐다. 또 발생기전 및 전향적 연구결과 모두 연관성이 없는 것으로 나타났기 때문에 주의해서 투여하면 큰 문제가 되지 않는다는 것이 중론이다.

기존 PPI의 제한점
여기에 더해 PPI 전략 자체가 제한점을 가지고 있다는 점도 감안해야 한다. 기존 PPI는 위에 도달하면 상당량이 위산에 의해 불활성화되고, 소장에서 흡수돼 간을 지나 혈류를 통해 H+/K+ ATPase에 도달하면 H+/K+ ATPase의 시스테인(cysteine) 잔기와 이황화결합(disulfide bond)을 형성해 양성자 펌프의 위산 분비를 억제한다. 하지만 기존 PPI는 전구약물(prodrug)이기 떄문에 위를 통과할 때 위산에 의해 쉽게 분해된다. 또 복용 후 산분비 억제효과는 복용 첫 날부터 나타나지 않고, 대체로 5일 후에 최대로 나타나 발현이 늦다. 반면 반감기는 짧아 약효는 빨리 사라진다. 이는 야간 산분비 억제의 실패(nocturnal acid breakthrough) 발생을 야기할 수 있고, 증상 지속으로 이어질 수 있다.

서방형 PPI
이런 가운데 기존 PPI의 단점을 개선해 PPI 치료효과를 강화한 약물들도 선보이고 있다. 대표적으로 이중방출 제형(dual delayed release formation)을 통해 약물방출을 지연시키는 방법이다. 덱스란소프라졸(dexlansoprazole)은 서방형 PPI의 대표적인 약물이다. 이 약물은 란소프라졸(lansoprazole)의 광학이성질제(enantiomer)로 서방형 제제에 장용코팅을 해 인체에서 서서히 흡수되도록 한 약제다. 하지만 실제로는 2배 용량이 투여되는 문제가 있다.

또 서방형 제제이기 때문에 초기치료 시 증상 완화가 그리 빠르지 않고, 위산분비 억제 능력이 늦게 나타난다. 게다가 혈장 반감기가 90분 내외로 짧아 야간 산분비 억제 실패가 발생할 수 있다.

제산제 병용
또 다른 방법으로 중탄산나트륨(sodium bicarbonate)과 같은 제산제를 결합해 개발한 속방형(immediate release) PPI가 있다.

중탄산 나트륨은 위산을 중화해 위산에 의해 PPI가 분해되는 것을 막아주며, 위산에 의한 pH를 낮춰서 환자의 증상을 보다 빠르게 완화시킨다. 속방형 PPI 제제는 소장에서 바로 흡수돼 상당히 빠른 시간에 약효를 나타내는 장점이 있다. 속방형 PPI 제제의 혈중 농도는 1시간 이내에 최고에 도달해 기존 PPI 제제와 비교했을 때 훨씬 빠르게 도달하는 것으로 나타났다. 또 야간 pH 감소도 상당히 억제하는 것으로 보고돼 야간통증이 있는 환자에게 2회 투여 시 효과를 기대할 수 있다.

에소메프라졸/중탄산나트륨 복합제
에소메프라졸(esomeprazole)/중탄산트륨 복합제(제품명 에소듀오)는 대표적인  PPI와 중탄산나트륨 복합제다. 이 약물은 인습성에 대한 방어를 목적으로 이중 제습 코팅된 에소메프라졸과 제습 코팅된 중탄산나트륨으로 구성돼 있다. 약제가 위에 도달하면 위산에 의해 첫 번째 장벽(barrier)이 깨지면서 중탄산나트륨이 위산을 중화시키고, 중화작용을 통해 에소메프라졸의 분해를 막아준다.

에소메프라졸/중탄산나트륨 복합제와 기존 지연방출형 에소메프라졸의 약물역동학적 프로파일을 비교한 결과 에소메프라졸/중탄산나트륨 복합제의 최고 혈중농도 도달시간(Tmax)은 0.5시간, 기존 지연방출형 에소메프라졸은 1.5시간으로 작용시간이 빨라지는 것이 확인됐다.

또 에소메프라졸/중탄산나트륨 복합제는 반복적으로 투여해도 pH 변화 정도가 그리 크지 않았고, 위의 pH가 4 이상에 도달하는 시점도 기존 에소메프라졸보다 훨씬 빠른 것으로 나타났다. 이상반응도 양군에서 차이가 없었다.

“GERD 치료현황 개선에 기대”
2018년 국제소화기내시경네트워크 학술대회(IDEN 2018)에서 관련 주제로 강의를진행한 가톨릭의대 박수헌 교수(여의도성모병원 소화기내과)는 “에소메프라졸/중탄산나트륨 복합제는 기존 지연방출형 PPI보다 최고 혈중 농도 도달시간이 0.5시간 이내로 빠르게 나타나 환자의 증상을 빠르게 호전시킬 수 있다. 또 투약이 편리하고 단일제 대비 비용 대비 효과 측면에서도 개선된 것으로 나타나 GERD 치료에 도움을 줄 수 있다”며 긍정적인 의견을 피력했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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