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Drug Interactions with Proton Pump Inhibitors
- No non-enzymatic, No safety

- 박민수 연세의대 교수(세브란스병원 임상약리학과)

PPI 제제와 약물상호작용
현재 국내 시판되고 있는 PPI(proton pump inhibitor) 제제에는 omeprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, rabeprazole, pantoprazole, esomeprazole 등과 aspirin + omeprazole 복합제, esomeprazole magnesium + naproxen 복합제, omeprazole + sodium bicarbonate 복합제 등 여러 가지 약제들이 있다.

PPI는 위산의 분비를 억제하므로 pH에 변화를 야기해 주로 흡수에 영향을 준다. 흡수에 영향을 준다고 하면 대개 흡수가 감소한다고 생각하기 쉬우나, 물론 ketoconazole과 같이 흡수가 감소하는 경우도 있지만, 반대로 digoxin과 같이 흡수가 증가해 오히려 독성이 증가하는 경우도 있다.

또한 PPI는 pH에만 변화를 주는 것이 아니라 약물의 대사와 관련해 간대사 효소에 영향을 주기 때문에 특정 간대사 효소를 억제해 대사를 억제하고 그로 인해 제거율을 떨어뜨려 여러 가지 약물의 농도를 증가시킬 수 있다. 대표적으로 clopidogrel과 같은 약제가 여기에 해당한다.

약물상호작용과 관련한 임상연구들에서 clopidogrel과 PPI를 병용할 때 1차 평가항목인 급성관상동맥질환으로 인한 재입원율, 사망률, 심근경색증 등 대부분의 원인으로 인한 사망률 등이 대부분의 PPI를 병용 시 모두 증가하는 것으로 나타났다.

그러나 PPI 중에서는 CYP2C19 대사를 거치지 않아 clopidogrel 처방환자에게도 안전하게 사용 가능한 제제가 있다. Ilaprazole과 rabeprazole은 주로 CYP2C19과 CYP3A4 효소를 통해 대사되는 다른 PPI 제제들과는 다르게 비 효소계(Non-Enzymatic) 통한 대사가 주요 대사 경로이므로 약물상호작용이 거의 없다.

Ilaprazole의 안전성과 약물상호작용
Ilaprazole은 PPI 중에서 반감기가 가장 길며, 위산 분비에 있어서 ilaprazole 10mg의 효능과 효력이 omeprazole 20mg에 비해 훨씬 더 강력하다. Ilaprazole의 주요 대사경로는 처음에는 CYP3A4를 통해 주로 대사되며 CYP2C19을 통해서도 일부가 대사되는 것으로 알려졌으나, 이후 연구를 통해 비 효소계를 통한 대사과정이 주요 경로임이 밝혀졌다. 따라서 ilaprazole은 다른 병용하는 약물로 인해 CYP2C19 뿐만 아니라 CYP3A4마저도 억제되거나 유도돼서 발생하는 임상적으로 유의한 약물상호작용이 없을 것으로 예상할 수 있다(그림 1).

PPI 제제는 Helicobacter pylori 박멸요법 등에서 clarithromycin, amoxicillin 등의 약물과 병용처방되는 경우가 많으므로 ilaprazole은 이들 약물과의 병용요법에 대한 임상연구를 진행했다.

연구 디자인은 환자들을 무작위로 Part I과 Part II로 무작위 배정해 Part I에는 ilaprazole 10mg을 단독요법으로 투여해 약동학적 결과를 본 후 10일간의 휴약기를 거치고 나서 clarithromycin 500mg과 amoxicillin 1000mg BID를 항정(steady-state)까지 투여한 후 ilaprazole 10mg 단독 투여해 다시 약동학적 결과를 보았다. 반면 Part II에서는 clarithromycin 500mg과 amoxicillin 1000mg BID를 투여해 약동학적 결과를 본 후 10일간의 휴약기를 거치고 나서 ilaprazole을 투여해 약동학적 결과를 보았다.

연구결과 ilaprazole 단독요법, clarithromycin + amoxicillin 병용요법, ilaprazole + clarithromycin + amoxicillin 3제요법에서의 약물반응-시간 곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax) 등이 변화가 없어 약동학적 그래프가 거의 일치하는 결과를 보였다(그림 2). 즉, 약물 상호 간에 영향을 주지 않음을 알 수 있었다.

약물상호작용을 고려한 PPI의 선택
신약을 개발하는 경우에는 임상적으로 식사와 무관하게 잘 흡수되고, 약물대사가 신장기능이나 간기능 등의 생리적인 조건에 따라 영향을 적게 받는 약제가 좋은 약이라고 할 수 있다.

우리가 사용 중인 약제의 대부분인 70~80% 이상의 약제가 CYP2C19과 CYP3A4를 거쳐 대사가 된다. Ilaprazole과 rabeprazole을 제외한 대부분의 PPI 제제 역시 CYP2C19과 CYP3A4를 거쳐 대사가 이루어지므로, PPI 제제의 약물상호작용에서 PPI 제제가 다른 약물에 의해 흡수에 영향을 받는 경우와 반대로 PPI 제제가 다른 약제의 혈중 약물농도에 영향을 주는 경우가 있다.

결론적으로 PPI 제제 중에서 효력이나 약물 반감기, 대사 경로와 약물상호작용 등을 전반적으로 고려할 때 비 효소계를 통한 대사가 주요 대사경로인 ilaprazole이 가장 안전한 선택제가 될 수 있을 것이다.

References

1. Pu J, et al. Biotransformation of Ilaprazole in Human Liver Microsomes and Human: Role of CYP3A4 in Ilaprazole Clearance and Drug-Drug Interaction. Drug Metab Dispos. 2018;46:1453-61(그림 1).

2. Jin BH, et al. Pharmacokinetic drug interaction and safety after coadministration of clarithromycin, amoxicillin, and ilaprazole: a randomised, open-label, one-way crossover, two parallel sequences study. Eur J Clin Pharmacol. 2018;74:1149-57(그림 2).

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