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B형간염, 완치까지 아직 갈 길 남았다
TAF로 치료 안전성 보강…치료 후 잔여위험 관리전략 필요

RNA, HBV 코어단백 타깃신약 개발 중
  • 임세형 기자
  • 승인 2019.01.11 17:24
  • 호수 71
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최근 B형간염바이러스(HBV) 치료전략에 테노포비르 알라페나마이드(TAF)가 더해지면서 새로운 전기를 맞고 있다. 주요 경구용 뉴클레오타이드·사이드(NUC) 약물로 꼽히는 테노포비르 디프록실 푸마레이트(TDF), 엔테카비르(ETV)가 유효한 치료전략이지만, TAF가 관련 근거에서 TDF와 ETV가 가지고 있는 효과와 안전성 측면의 잠재적 부담을 덜어줄 수 있는 것으로 나타났기 때문이다. 이에 미국간학회(AASLD), 유럽간학회(EASL)에서는 발빠르게 TAF를 치료 가이드라인에 반영했다. 그렇지만 TAF의 사용이 B형간염의 완치를 의미하는 것은 아니다. TAF가 TDF 대비 안전성을 보완한 것으로 나타나고 있지만, 간암에 대한 잔여위험, 낮은 B형간염 혈청전환율, 잠재적 내성위험 등의 과제는 여전히 남아 있기 때문이다. 이에 지난해 국내에서 진행된 아시아태평양소화기주간 학술대회(APDW 2018) B형간염 관련 세션에서는 TAF를 중심으로 한 최신의 치료전략과 함께 현재 개발되고 있는 새로운 약물들의 현황이 조명됐다.

TAF, 왜 주목받나
이탈리아 밀라노대학 Pietro Lampertico 교수는 현재 B형간염 임상현장에서 TAF가 주목받는 배경으로 환자의 고령화, 이에 따른 동반질환 이환율 증가, 장기간 NUC 치료료 인한 안전성 문제를 꼽았다.

Lampertico 교수는 전반적으로 B형간염 환자들이 고령화되고 있다는 점을 지적했다. 대표적으로 미국에서 진행된 B형간염에 대한 리얼월드 연구에서는 50세 이상 환자의 비율이 2000~2005년 대비 2011~2015년에 높아졌고 60~70세, 70세 이상 비율은 2배 이상 증가한 것으로 나타났다.

문제는 동반질환 이환율도 높아지고 있다는 점이다. 만성 신장질환, 고혈압, 고지질혈증, 당뇨병, 골다공증, 골감소증, 비타민 D 결핍 동반율은 2000년 대비 2015년 증가한 경향을 보였다. 만성 신장질환, 고지질혈증, 당뇨병, 골다공증, 골감소증은 2배 이상 높아진 것으로 나타났다(Clinical and Transl Gastroenter. 2018).

장기간 안전성 담보
이런 가운데 TAF는 근거를 통해 치료 안전성을 보완한 전략으로 주목받고 있다. Lampertico 교수는 “테노포비르의 전구약물(prodrug)인 TAF는 TDF에서 전환해 1년간 투여한 결과 골 및 신장 안전성을 개선시켰다”고 설명했다. 이 연구에서는 HBV DNA 2만IU/mL 이상, ALT 남성 60U/L 이상(여성 38U/L 초과), eGFRCG 50mL/min 이상인 환자들을 무작위로 TAF 25mg, TDF 300mg으로 분류해 96주까지 투여하고 이후 TAF 25mg으로 전환해 144주까지 투여했다.

eGRRCG 변화를 평가한 결과 TAF 투여군은 96주시점 변화가 없었고, TDF 투여군은 4.8mL/min 감소됐다. 144주 시점에서는 TAF 지속군에서 0.6mL/min, TAF 전환군에서는 1.2mL/min 감소한 정도로 개선됐다.

고관절과 척추 골밀도 변화를 평가한 결과에서도 동일한 경향이 확인됐다. 고관절 골밀도는 96주시점 TAF 투여군에서 0.03g/cm2, TDF 투여군에서 2.70g/cm2 감소됐다. 척추 골밀도는 각각 0.9g/cm2, 3.1g/cm2 줄었다. 하지만 144주시점에는 TAF 전환군의 고관절 골밀도는 1.6g/cm2 , 척추 골밀도 1.2g/cm2 감소돼 개선경향이 나타났다.

TAF 이후는?
하지만 TAF가 B형간염 치료의 종착지는 아니다. 대만 국립대학의료원 Jia-Horng Kao 교수는 새로운 치료전략이 여전히 요구되고 있다고 지적했다. Kao 교수는 ARC-520, ARB-1467, ARB-1740, RG6004(HBV LNA), ARO-HBV, ALN-HBV, Hepbarna(BB-HB-331), Lunar-HBV 등 RNAi 유전자 발현억제제(gene silencer), 진입억제제(entry inhibitor)인 미르클루덱스(Myrcludex)-B, REP 2139, REP 2165 등 s항원 억제제를 새로 개발되고 있는 치료전략으로 소개했다.

이중 미르클루덱스-B는 2014년 AASLD 학술대회에서 시험관, 동물실험을 통해 신규 B·D형간염 바이러스 감염 억제와 HBV DNA 감소, ALT 정상화 효과를 보고한 바 있다. 그리고 작년 발표된 2상b 임상결과에서는 TDF와 병용했을 때 좋은 내약성을 보였고 D형간염 바이러스 RNA 감소, ALT 개선이 나타났다. 하지만 B형간염 s항원 수치는 변함이 없어 추가적인 연구가 필요한 상황이다.

RNAi 유전자 발현억제 치료전략인 ARC-520도 주목받은 잠재적 치료전략으로 꼽혔다. ARC-520은 AASLD 2014년 학술대회에서 2상a 연구를 선보였다. 이 연구에서는 ETV나 TDF 치료에도 HBV 감염이 유지되고 있는 환자에게 투여한 결과 43일시점에 B형간염 s항원이 유의하게 감소한 것으로 나타났다. 여기에 더해 올해 EASL 학술대회에서는 B형간염 e항원 양성과 음성 모두에서 유의한 치료 지속반응(host response)이 보고됐고, B형간염 s항원 혈청전환도 1건 확인됐다.

002 연구에서는 2주 1회 투여(0.4mg/kg) 전략이 1개월 1회(0.4mg/kg)보다 B형간염 s항원 감소율이 더 컸고, 64%의 환자들이 치료반응을 보였으며 B형간염 S항원은 최대 2.7log10IU/mL까지 낮춘 것으로 보고됐다.

Kao 교수는 “B형간염 바이러스에 타겟팅하는 RNAi는 안전하게 투여할 수 있고, B형간염 s항원 반응은 B형간염 e항원 음성인 환자에서도 유사하게 나타났다”며 "RNAi 타깃전략이 B형간염 바이러스 완치를 기대할 수 있는 최초의 병용전략이 될 수 있다"고 기대감을 밝혔다.

한편 울산의대 임영석 교수(서울아산병원 소화기내과)도 강의에서 “ETV, TDF가 높은 HBV DNA 억제효과와 함께 간암위험을 감소시킨 것으로 나타나고 있지만, B형간염 완치에 도달하지 못한 상황에서 간암위험은 여전히 고려해야 한다”고 강조했다. 또 “HBV 박멸을 위해서는 HBV cccDNA를 추가적으로 감소시킬 수 있고, 장기간 치료에도 높은 내성장벽을 보이는 새로운 치료전략이 필요하다”고 제언했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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#< Hepatitis B  |  APDW 2018>

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