치료전략에 TAF 추가
2018년 AASLD 가이드라인에서는 치료전략에 TAF가 이름을 올렸다는 점이 단연 핵심이다. AASLD는 선호 치료전략으로 엔테카비르, 페그인터페론, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF)에 더해 TAF를 제시했다.

TAF는 TDF와 동일한 뉴클레오타이드 아날로그 제제지만, TDF 대비 안정적이고 더 낮은 용량으로도 유사한 항바이러스 효과를 보인 것으로 보고됐다.

AASLD는 “전반적으로 B형간염 바이러스 단일감염 환자에 대한 장기간 자료는 물론, 특히 신장질환, 골절 위험 등 임상적 아웃컴에 대한 영향을 평가한 연구도 부족하다"고 전제했다. 하지만 “TAF의 현재 안전성 프로파일 자료는 치료가 필요한 환자에서 선호되는 B형간염 바이러스 치료전략 대비 유사한 항바이러스 효과를 보였다”고 부연했다. 한편 비선호 치료전략으로는 라미부딘, 아데포비르, 텔비부딘을 꼽았다.

효과
가이드라인에서는 TAF 관련 주요 근거들을 제시, TAF의 효과에 대해 부연했다. B형간염 e항원 양성인 환자 873명을 대상으로 한 3상임상에서 TAF는 TDF 대비 유의하게 우수한 효과를 보였다. 연구에서 환자들은 TAF 1일 1회 25mg군, TDF 1일 1회 300mg군으로 분류해 48주간 치료받았다. 분석결과 혈청 HBV DNA 29IU/mL 미만에 도달한 환자 비율은 TAF군 64%, TDF군 67%였다. ALT 정상화 비율은 각각 72%, 67%였다. B형간염 e항원 소실률은 TAF군 14%, TDF군 12%, B형간염 표면(s)항원 소실률은 1%, 0.3%였다. 96주까지 추적관찰에서도 혈청 HBV DNA 29IU/mL 미만 도달률은 각각 73%와 75%, e항원 소실률은 22%와 18%, s항원 소실률은 각각 1%였다.

B형간염 e항원 음성 환자 426명을 대상으로 한 또 다른 3상임상에서는 TAF는 TDF 대비 유사한 효과를 보였다. 48주시점 정상화 수준에 도달한 환자비율을 평가한 결과 TAF군 83%, TDF군 75%로 차이를 보였다. 하지만 B형간염 s항원 소실률은 양군에 차이가 없었다. 96주까지 추적관찰했을 때도 혈청 HBV DNA 29IU/mL 미만 도달률은 각각 90%, 91%로 나타났고 TAF군에서만 1명 B형간염 s항원이 소실된 것으로 나타났다.

안전성
가이드라인에서는 TAF의 안전성에도 무게를 뒀다. TAF는 TDF 대비 약물 노출량, 신장 및 뼈에 대한 독성을 감소시킨 것으로 나타났다. 3상임상들을 분석한 결과 48주시점 TDF 대비 TAF로 인한 골밀도, 신장기능 감소위험을 줄였다.

B형간염 e항원 양성 환자에서 추정 사구체여과율(eGFR) 평균 감소 정도는 TAF군 0.6mL/min, TDF군 5.4mL/min이었다(P＞0.0001). e항원 음성인 환자에서도 TAF군 1.8mL/min, TDF군 4.8mL/min 감소했다(P=0.004). 가이드라인에서는 “승인받은 TAF 용량은 1일 1회 경구용 25mg으로 크레아티닌 청소율이 15mL/min 미만인 경우가 아니면 용량조정은 하지 않는다”고 덧붙였다.

고관절 및 척추 골밀도에서도 TAF군에서 유의한 혜택이 보고됐다. 측정결과 TDF군과 TAF군의 척추 골밀도는 e항원 양성 환자군에서는 1.88%, e항원 음성 환자에서는 1.64% 차이나는 것으로 나타났다.

이와 함께 인체면역결핍바이러스(HIV) 감염 환자에서 TAF나 TDF를 포함한 항레트로바이러스 치료전략을 비교한 결과 144주 시점에서 TAF가 골밀도와 신장 바이오마커에 대한 부정적인 영향이 적은 것으로 나타났다. 근위 세뇨관증 발생 환자는 TAF군 0명, TDF군 4명이었고 신장관련 합병증으로 인한 치료중단 환자수도 0명, 12명으로 차이를 보였다.

치료전략 용량 및 안전성
AASLD 가이드라인에서는 TAF의 효과와 안전성에 대한 최신 근거를 포함한 전반적인 치료 약물에 대해서도 선호 및 비선호 치료전략의 적용용량과 안전성, 그리고 임상적용에서의 제한점 등을 구체적으로 정리했다.

페그인터페론-α-2a(성인)/IFNα-2b(소아)
성인의 경우 1주 1회 180mcg 투여하고 1세 이상인 경우에는 1주 3회 600만IU/㎡를 투여한다. 잠재적인 유해사건으로는 독감 유사 증상, 피로, 기분장애, 혈구감소증, 자가면역질환(성인), 식욕부진, 체중감소(소아)가 있을 수 있다. 치료과정에서 1~3개월 단위 혈구수치, 3개월 단위 갑상선자극호르몬(TSH), 자가면역, 허혈성, 신경정신병증, 감염성 합병증을 평가해야 한다.

엔테카비르
성인에게는 1일 1회 0.5mg, 소아에서는 2세 이상부터 투여하며 체중에 기반해 1일 1회 0.5mg을 적용한다. 비대상성 간경변증이 있을 경우 젖산산증 위험을 고려해야 한다. 임상적으로 의심될 경우에는 젖산 수치를 평가하고, 치료 시작 전 HIV 여부도 확인해야 한다.

TDF
12세 이상 소아, 성인에게 1일 1회 300mg을 투여한다. 신장병증, 판고니 증후군, 구루병, 젖산산증 위험을 고려해야 하고, 투여 전 신장장애 위험이 있는 환자에서는 베이스라인 크레아티닌청소율, 신장장애, 혈청 인산염, 소변 혈당 및 단백질을 확인한다. 또 골절병력 또는 골감소증 위험이 있는 경우에는 골밀도 평가 후 치료를 시작한다.

TAF
성인에게 1일 1회 25mg을 투여하고 소아에 대한 용량은 없다. 아직임신환자 대상 자료가 부족해 약물 관련 선천적 기형 및 유산에 대한 위험은 알려지지 않았다. TAF 역시 젖산산증 위험을 고려해야 하고, 임상적으로 의심될 경우에는 치료 전 젖산산증 여부를 평가한다. 또 혈청 인, 크레아티닌청소율, 소변 혈당, 치료 전 소변 단백질, HIV 감염 여부도 평가한다.

라미부딘

성인 표준용량은 1일 1회 100mg, 소아에서는 2세 이상부터 투여할 수 있고 3mg/kg(최대 100mg)을 투여한다. 췌장염, 젖산산증 위험을 고려해야 하고 치료전 증상이 있을 경우 아밀라아제 평가, 임상적으로 의심될 경우 젖산산증을 평가한다.

아데포비르
12세 이상 소아 및 성인에게 1일 1회 10mg을 투여한다. 급성 신장부전, 판코니 증후군, 젖산산증 위험이 발생할 수 있다. 치료시작 전에  HIV 검사, 베이스라인 크레아티닌, 연단위 신장장애, 크레아티닌청소율, 혈청 포스페이트, 소변 혈당 및 단백질을 평가하고 골절 병력 또는 골감소증 환자에서는 베이스라인 및 치료 중 골밀도를 평가한다.

텔비부딘
성인에게 1일 1회 600mg 투여한다. 잠재적으로 크레아티닌 키나아제 평가 및 근육병증, 말초신경병증, 젖산산증 위험이 있을 수 있다. 텔비부딘 역시 임상적으로 의심될 경우 치료 전 젖산수치를 평가하고, 증상이 있을 경우 크레아티닌 키나아제를 확인한다.

B형간염 선별검사 및 고위험군
AASLD는 B형간염의 선별검사도 강조했다. B형간염 선별검사는 B형간염 s항원과 s항원 항체 모두를 사용해서 시행한다. 고위험군에 대한 선별검사도 강조했다. B형간염 s항원 혈청으로 평가했을 때 유병률이 2% 이상인 국가에서 태어난 모든 환자, 미국내 B형간염 유병률 8% 이상인 지역에서 태어나고 백신을 접종하지 않은 사람, 임신부, 면역억제 치료가 필요한 환자 등 고위험군은 모두 선별검사 대상으로 정리했다. 선별검사결과 B형간염 항체 음성인 환자들은 백신을 접종받아야 한다.

한편 B형간염 코어항원 항체 선별검사는 이전 B형간염 바이러스 노출을 평가하기 위해 시행하지만, 정기적 평가는 권고하지 않았다. 단 HIV 감염, C형간염 바이러스, 항암, 다른 면역억제치료 시행 중인 경우, 신장투석, 혈액 기증자에서는 중요한 검사라고 덧붙였다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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