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새로운 무기·전략으로 소화기암 방어전선 보완한다- B형간염 강력한 약제 보강
  • 임세형 기자
  • 승인 2019.01.11 17:53
  • 호수 71
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질환관리의 문제는 결국 사망률을 얼마나 줄일 수 있는가로 귀결된다. 그런 측면에서 소화기질환에서 더 나은 치료전략이 필요하다는 점은 분명해 보인다. 이를 뒷받침하는 자료는 국내 암사망률 통계다. 

암은 국내 사망원인통계에서 1위 자리를 지키고 있다. 1983년부터 집계한 암사망자수는 2016년까지 지속적으로 증가하는 경향을 보이고 있다. 주목할 부분은 소화기암 사망자 수다. 암종별로 사망자수를 비교했을 때 1위는 폐암이었고, 이후로는 간암, 대장암, 위암순으로 나타났다. 암발생률로 비교했을 때도 소화기암에서 높은 경향이 확인됐는데 특히 위암과 대장암은 발생률 순위가 가장 높았다. 

높은 발생률과 사망률을 보이는 소화기암 관련 통계는 암으로 발전하기 전단계, 즉 암 위험도가 높은 질환에 대한 적극적인 관리의 필요성을 강조해준다. 실제 주요 소화기질환 관련 진료지침에서는 질환의 위험 또는  궁극적인 치료 목적에 소화기암에 관련된 내용을 언급하고 있다.

TAF, 10여년만의 새로운 B형간염 치료제
B형간염 유병률은 아시아태평양 지역에서 가장 높은 비율을 보인다(WHO 2017년 간염 보고서). 이와 함께 아시아태평양 지역 대부분의 국가에서 B형간염은 전체 간암 발생원인의 60% 이상을 차지하는 것으로 나타났다(Gut and Liver 2016). 즉 적극적인 B형간염 관리가 필요하다는 점을 시사해주는 부분이다.

이런 상황에서 최근 미국간학회(AASLD), 대한간학회(KASL) 등 국내외 학회들이  업데이트한 가이드라인이 주목받고 있다. 새롭게 추가된 치료전략이 핵심으로, 테노포비르 알라페나마이드(TAF)가 그 주인공이다. TAF는 테노포비르 디프록실 푸마레이트(TDF)의 전구약물(prodrug)인 뉴클레오타이드 아날로그 제제다. 최근 수년간 위약 및 TDF와 비교한 연구를 통해 효과와 안전성에 대한 혜택을 입증해 왔다. 특히 TDF가 장기간 사용으로 인한 골밀도, 신장기능 관련 부작용이 보고되고 있는 가운데 TAF는 골밀도, 신장기능에 대한 유해성을 줄인 것으로 나타났다. TDF보다 안정적이고 적은 용량으로도 유사한 항바이러스 효과를 기대할 수 있다는 점도 강점이다.

울산의대 임영석 교수(서울아산병원 소화기내과)는 2018년 아시아내평양소화기주간(APDW 2018) 학술대회에서 “TDF 이후 10년여만에 나타난 약물로 AASLD는 물론 유럽간학회(EASL) 가이드라인에도 이름을 올렸다”며 TAF의 임상적 중요성을 강조했다.

여기에 더해 임 교수는 “내성장벽이 높은 약물 중 하나인 엔테카비르(ETV)가 라미부딘 대비 간암 위험은 감소시키지 못한 것으로 나타난 것에 비해(Gastroenterology 2017), TDF는 ETV 대비 간암 위험을 유의하게 감소시켰다(JAMA Oncol. 2018)”며 테노포비르 계열이 궁극적으로 간암 위험 감소까지 이어질 수 있다는 점을 강조했다.

국내 B형간염 신약 BSV
KASL 가이드라인에는 국내 B형간염 신약인 베시포비르(BSV)가 추가됐다. 특히 BSV는 TDF와 다른 비순환 뉴클레오타이드 포스포네이트 제제다. B형간염 관리에서 치료전략의 폭을 넓혔다는 점에서 의미가 있다는 평을 받고 있다. 

효과와 안전성에 대한 임상적 근거도 구축했다. TDF와 96주까지 관찰·비교한 결과(CGH 2018) BSV는 TDF 대비 임상적으로 비열등한 항바이러스 효과를 보였고, 안전성 측면에서는 신장기능과 골밀도의 개선까지 기대할 수 있는 것으로 나타났다. 여기에 APDW 2018에서는 고려의대 임형준 교수(고대안산병원 소화기내과)가 144주까지 관찰한 결과를 선보이기도 했다. 144주 분석에서도 항바이러스 효과의 비열등성은 유지됐고, 신장기능에 대한 혜택도 일관되게 나타났다. 이를 통해 BSV는 장기간 효과와 안전성 입증이라는 허들을 넘어 '안전성 아웃컴 개선'을 넘볼 수 있는 B형간염 치료제로 가능성을 보이고 있다.

C형간염 ‘DAA 8주전략’ 공고
C형간염의 화두는 치료기간의 단축과 치료실패 환자에서의 대처 전략이다. 우선 치료기간에 대해서는 AASLD, EASL, KASL이 최신의 직접작용항바이러스제(DAA)를 가이드라인에 적용하면서 합의를 모아가고 있다. 다양한 DAA 전략이 사용가능한 가운데 일부 치료전략은 8주 치료가 가능한 상황이다. 국내에서 대부분을 차지하는 유전자형 1b형에서는 글레카프레비르/피브렌타스비르(간경변증이 없을 경우), 레디파스비르/소포스부비르(간경변증이 없고, HIV 중복 감염이 없으며, 치료 전 HCV RNA 농도가 600만IU/mL 미만인 경우)가 초치료 시 8주만 투여할 수 있는 전략을 권고됐다.특히 글레카프레비르/피브렌타스비르는 대부분의 유전자형에서 8주 전략이 권고돼 C형간염 치료기간을 단축시킨 대표전략으로 부각됐다. DAA 전략이 강화되는 반동으로 시메프레비르, 페그 인터페론 등 안전성 문제가 있었던 약물들은 유전자형 1형 치료전략에서 배제됐다.

한편 APDW 2018 C형간염 관련 세션으로는 이전 DAA 치료에 실패한 환자에서의 재치료전략이 논의됐다. DAA 치료 실패는 다양한 약물의 내성을 야기할 수 있는 상황에서 글레카프레비르/피브렌타스비르 12주 전략, 소포스부비르/벨파타스비르 + 리바비린 12·24주 전략을 평가한 연구에서 유의한 치료효과가 보고됐다. 연구를 발표한 일본 홋카이도대학 Naoya Sakamoto 교수는 “최신의 DAA 전략들은 DAA 실패환자에서도 효과를 보였지만, 내성관련 치환(RAS) 검사를 통해 적절한 재치료 전략을 선택할 수 있다”며 조심스런 접근을 당부했다.

GERD 치료의 새로운 계열약물 추가
위암에서는 위식도역류질환(GERD)이 위험을 높이는 대표적인 상부위장관질환으로 꼽힌다. GERD가 위의 내용물이 식도로 역류해 불편한 증상을 유발하거나 이로 인한 합병증을 유발하는 질환으로 정의되는 것과도 일치하는 부분이다.

GERD 치료전략은 잘 구축돼 있지만, 위암 유병률이 급격하게 감소되고 있지 않은 현황은 더 나은 치료전략이 필요한 임상적 상황을 보여준다. GERD 1차 치료전략은 프로톤펌프억제제(PPI)다. PPI는 위산분비억제제로 국내 가이드라인에서는 히스타민수용체길항제(H₂RA)보다 효과적이라고 적시하며 PPI를 표준요법으로 권고하고 있다. 하지만 PPI도 한계점을 가지고 있다. 임상현장에서 GERD 환자수가 지속적으로 증가하고 있다는 점, 재치료 또는 장기 치료가 필요한 환자 비율이 10% 전후라는 점은 기존 PPI 외 다른 치료전략이 필요하다는 점을 반영해주고 있다.

이런 상황에서 등장한 칼륨 경쟁적 위산분비억제제(P-CAB) 계열 약물은 PPI가 가지고 있는 한계를 극복할 수 있을 것으로 기대되고 있다. PPI의 제한점으로는 음식섭취로 인한 영향, 약물과의 상호작용, 짧은 반감기, 일부 제제의 CYP2C19 유전자형 상호작용, 늦은 산억제효과 발현 등이 꼽혔다. 유효성과 순응도에 직접적으로 영향을 줄 수 있는 내용들이다. 이에 비해 P-CAB 제제는 증상이 발현될 때 빠르게 지속적으로 통증을 조절할 수 있다.

PPI가 H+/K+ ATPase에 비가역적으로 결합해 위산분위를 억제하는 기전이지만, P-CAB은 프로톤펌프와 가역적으로 결합해 칼륨이온(K+)이 벽세포로 유입되는 것을 막아 위산분비를 차단하는 기전이다. 즉 위산에 의한 활성화가 필요없기 때문에 식사와 관계없이 하루 중 어느 때고 복용할 수 있다는 점이 장점으로 부각되고 있다. 특히 테고프라잔의 경우 동계열 약제보다 약효가 더 빠르게 나타났고, 긴 반감기에 의한 야간통증 조절효과에 대한 임상 자료도 가지고 있다.

그런 한편 PPI도 한계를 넘고자 변화를 꾀하고 있다. 약물방출을 지연시켜 효과 지속시간을 길게 하거나, 대사 패스웨이를 조절해 상호작용 위험도를 줄이는 방법, 또 중탄산나트륨 등 제산제를 더해 속효성으로 개발한 PPI 등이 나와있다.

위암 예방을 위한 헬리코박터 파일로리 제균치료
헬리코박터 파일로리 감염도 위암의 주요 발암이다. 실제 무증상 환자를 대상으로 한 6개 무작위 임상시험을 메타분석한 결과 헬리코박터 파일로리 제균치료는 위험 발생률을 30% 이상 감소시킨 것으로 나타났다. 이에 헬리코박터 파일로리 제균치료를 위한 전략들도 발전하고 있다. 미국소화기학회(ACG) 2017년 가이드라인에서는 치료가 필요한 환자의 선별과 함께 항생제와 PPI를 병용한 치료전략의 적극적인 적용을 권고했다. 가이드라인에서는 △클라리스로마이신 + PPI + 아목시실린 또는 메트로니다졸 △비스무스 + PPI + 테트라사이클린 + 니트로미다졸 △PPI + 아목시실린 후 클라리스로마이신 + 니트로미다졸 △PPI + 아목시실린 후 PPI + 아목시실린 + 클라리스로마이신 + 니트로미다졸 △레보플록사신 + PPI + 아목시실린 △ PPI + 아목시실린 후 PPI + 플루오로퀴놀론 + 니트로미다졸을 주요치료전략으로 권고했다.

국내 치료전략도 크게 다르지 않다. 한편 국내 헬리코박터 파일로리 제균치료 환경은 지난해 1월 보험기준이 바뀌면서 변화를 겪는 중이다. 심평원은 헬리코박터 파일로리 제균치료의 적응증(조기위암 절제술, 특발성 혈소판 감소성 자반증), 요소호흡검사(출혈경향이 높거나 특발성 혈소판 감소성 자반증 환자 대상), 헬리코박터 파일로리 치료(클라리스로마이신 내성검사, 3차 제균치료에 레보플록사신 포함)에 대한 범위확대를 발표한 바 있다.

IBD 치료전략 업데이트
서양인 위주의 질환으로 인식되고 있는 하부위장관질환은 최근 역학연구에서 한국을 비롯한 아시아 지역에서 유병률을 높여가고 있다. 특히 궤양성 대장염(UC), 크론병(CD) 등 IBD가 증가하고 있어 사회적으로 대장암 위험도 커지고 있다. 이런 가운데 유럽크론병및대장염학회(ECCO) 2018 학술대회에서 발표된 연구는 IBD와 소화기암 위험 간 연관성을 뒷받침해주고 있다. 2007~2016년 스위스 국가 IBD 코호트(SIBDCS)에 참여한 환자 3119명(평균 연령 28세, 유병기간 11년)의 암 발생률을 분석한 결과 암 발생률은 3.9%였고, 소화기계암 발생률이 가장 높았다. 국내에서 IBD 환자수가 증가하고 있는 가운데 소화기계위암 위험이 높아질 수 있다는 점을 시사하는 부분이다.

특히 이 연구에서는 고령, IBD 유병이력, 누관·농양이 있는 경우, 항생제 투여군, 스테로이드 사용환자, 면역조절제 중단인 경우 암발생률이 높았다. 역으로 5-아미노살리신산(ASA), 항체약물 사용환자에서 발생률이 높았다. 즉 적극적인 IBD 관리를 통해 소화기계암 위험을 낮출 수 있다는 것이다.

이런 흐름에 대응하듯 대한장연구회 IBD연구회는 UC, CD 가이드라인을 업데이트했다. 5년만에 업데이트된 가이드라인으로 5년간 발표된 가이드라인과 연구들의 내용을 반영했다. UC 관리전략은 중증도와 병변에 따라 치료전략을 결정하도록 했다. 경도~중등도에서는 국소 또는 경구용 5-ASA 단독요법과 병용요법을 1차로 권고했고, 효과가 없을 때는 스테로이드를 사용할 것을 권고했다. 중등도~중증에서는 경구, 정맥투여 스테로이드로 치료를 시작하고, 효과가 없을 경우 항TNF-α 제제, 면역억제제(티오푸린, 사이클로스포린), 새로운 생물학적제제(베돌리주맙)까지 사용하도록 했다.

CD 치료도 중등도와 병변에 따라 결정해 적용한다. 경도~중증도에는 설파살리진, 5-ASA를 시행하고, 효과가 없을 때는 전신스테로이드를 고려하도록 했다. 중등도~중증에는 전신 스테로이드를 투여하되 서서히 감량하고, TNF-α 치료, 티오푸린, 메토트렉세이트를 고려하도록 했다.

한편 일본소화기학회(JGS)도 지난해 IBD에 대한 근거기반 가이드라인을 선보였다. JGS 가이드라인에서는 UC와 CD에 대한 치료전략과 알고리듬을 별도로 제시했는데 큰 틀에서 국내 가이드라인과 같은 맥락을 보인다. 단 UC 치료전략에서는 경도~중등도 원위부 병변에 대한 내용을 제시한 부분과, CD 치료전략에서는 중증도에 전격성(fulminant)을 더해 구분을 세분화 했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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#C형간염#치료전략#GERD#IBD

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