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인슐린저항성과 고TG·저HDL 연관스타틴 단독으로 역부족…TG 조절약제 필요
  • 이상돈 기자
  • 승인 2019.03.06 17:42
  • 호수 72
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당뇨병과 이상지질혈증은 불가분(不可分)의 상호 동반관계다. 이상지질혈증의 병태생리를 보면, 비만과 인슐린저항성이 배경으로 자리하고 있다. 때문에 심혈관질환의 주된 위험인자인 두 만성질환의 동반 가능성이 매우 높다. 특히 당뇨병에 동반되는 이상지질혈증은 인슐린저항성으로 인해 중성지방(TG)이 높고 HDL콜레스테롤(HDL-C)이 낮은 복합형 이상지질혈증의 가능성 또한 무시할 수 없다. 복합형 이상지질혈증은 죽상동맥경화증 호발성 이상지질혈증이라 불리기도 하는데, 지질인자들의 상호작용으로 심혈관질환 위험이 더 높아지기 때문이다.

당뇨병과 이상지질혈증

인슐린저항성·비만과 이상지질혈증의 상호작용을 좀 더 면밀히 살펴 볼 필요가 있다. 인슐린이 충분히 작용하지 못하면(인슐린저항성) 지방세포에 축적돼야 할 유리지방산 상당수가 혈중으로 분비돼 간으로 전달된다. 요리재료를 듬뿍 받은 간은 중성지방이 다량 함유된 지단백 입자(VLDL, very low-density lipoprotein)를 과도하게 생산한다.

이로 인해 혈중 VLDL의 농도가 증가하면, 지단백 입자 간에 콜레스테롤과 중성지방을 교환해 주는 CETP(cholesteryl ester transfer protein)는 VLDL의 과도한 중성지방을 LDL과 HDL로 전달한다. 중성지방 함량이 높아져 성상(성질)이 달라진 HDL은 조직이나 혈중에 존재하는 리파아제의 공격을 많이 받게 되고, 결국 그 수치가 감소하게 되는 것이다. LDL 역시 CETP의 매개로 중성지방이 많아지면 리파아제의 공격으로 입자가 작아지고 밀도는 올라가는 small dense LDL로 변하게 되는데, 이는 동맥경화나 심혈관질환 위험을 높이는 요인이다.

중성지방 관리전략

미국임상내분비학회(AACE) 이상지질혈증 가이드라인은 다양한 루트를 통한 지질관리의 필요성을 강조한 대표적 사례다. 특히 중성지방 관리에 높은 비중을 두고 적극적인 관리를 강조하고 있다. AACE는 중성지방이 150mg/dL 이상으로 높은 환자에서는 인슐린저항성증후군 위험이 증가하고, 200mg/dL 이상일 경우 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 위험도가 높아진다고 강조했다. 이에 가이드라인에서는 ASCVD 위험이 높은 환자에게 총콜레스테롤, LDL콜레스테롤, 비HDL콜레스테롤과 함께 중성지방 150mg/dL 미만을 조절 목표치로 권고했다.

중성지방 치료약물로는 피브레이트 제제를 내세웠했다. 피브레이트는 500mg/dL 초과인 중증 고중성지방혈증 환자에게 사용하도록 했고, 중성지방 200mg/dL 이상이면서 HDL콜레스테롤 40mg/dL 미만인 환자에서 ASCVD 개선을 기대할 수 있다고 설명했다.

유럽심장학회·동맥경화학회(ESC·EAS)도 지질 가이드라인 업데이트를 통해 중성지방 관리의 중요성을 강조하며 150mg/dL 미만으로 조절할 것을 권고했다. 스타틴 치료 시에도 200mg/dL 초과일 경우에는 페노피브레이트 추가를 고려한다.

한국지질·동맥경화학회도 2015년 가이드라인에서도 심혈관질환 치료 및 2차예방을 위해 스타틴과 함께 비스타틴 전략을 권고했다. 1차적인 목표는 LDL콜레스테롤 강하지만, 생활습관개선, 스타틴 전략으로도 중성지방이 200mg/dL 이상으로 유지될 경우 피브레이트를 비롯해 니코틴산, 오메가-3 지방산 등 비스타틴 전략을 병용하도록 했다.

지질인자 겹치면 스타틴 역부족

스타틴으로 LDL콜레스테롤을 조절하고 있음에도 심혈관질환이 발생하는 경우가 임상현장에서 종종 목격된다. 이 경우 고중성지방혈증이나 저HDL콜레스테롤혈증을 동반하고 있는 경우가 많은데, 이 처럼 복합형 이상지질혈증 환자에서 LDL콜레스테롤 조절에만 집중해서는 심혈관질환 예방혜택을 더 끌어 올릴 수 없다.

LDL콜레스테롤을 주공략하는 스타틴 단독요법으로는 복합형 이상지질혈증 전체를 커버하기 어려운 만큼, 높은 중성지방과 낮은 HDL콜레스테롤 환자의 심혈관질환 위험을 줄이기 위해 스타틴과 비스타틴계 지질치료제의 병용이 요구된다. 이상지질혈증 가이드라인에서 중성지방 조절기전의 피브레이트 제제가 지원군으로 권고되는 것도 이 때문이다.

한국인 대상 관찰연구

한국인 심근경색증 환자를 대상으로 한 KAMIR(Korea Acute Myocardial Infarction Registry) 연구에서는 중성지방과 HDL콜레스테롤 수치에 따라 스타틴의 심혈관 임상혜택이 어떻게 달라지는 지를 들여다 봤다. 결과는 스타틴 단독으로는 고중성지방·저HDL콜레스테롤 환자에서 심혈관질환 위험감소 혜택을 유도하지 못하는 것으로 보고됐다.

연구에서 모든 급성 심근경색증 환자들은 중성지방과 HDL콜레스테롤 수치에 따라 4개 그룹으로 분류됐다. A군은 HDL콜레스테롤 40mg/dL 이상에 중성지방 150mg/dL 미만, B군은 HDL콜레스테롤 40mg/dL 이상에 중성지방 150mg/dL 이상(고중성지방혈증), C군은 HDL콜레스테롤 40mg/dL 미만에 중성지방 150mg/dL 미만(저HDL콜레스테롤혈증), D군은 HDL콜레스테롤혈증 40mg/dL 미만에 중성지방 150mg/dL 이상(저HDL콜레스테롤혈증·고중성지방혈증)으로 구성됐다.

연구결과는 A·B·C·D 그룹에서 스타틴의 주요심혈관사건(심혈관 사망, 비치명적 심근경색증 재발, 표적 혈관재형성술, 관상동맥우회로술) 위험감소의 정도가 다른 것으로 나타났다. 먼저 고중성지방혈증과 저HDL콜레스테롤혈증이 모두 없는 A군에서는 스타틴 치료 시 주요심혈관사건 상대위험도가 31% 유의하게 감소했다(hazard ratio 0.692, P=0.003). 이에 반해 고중성지방혈증이나 저HDL콜레스테롤혈증, 또는 둘 모두를 갖고 있는 환자그룹에서는 스타틴의 임상혜택이 관찰되지 않았다.

고중성지방혈증이 있는 B그룹(0.912, P=0.651)과 저HDL콜레스테롤혈증의 C그룹(0.952, P=0.839) 모두 통계적으로 유의미한 심혈관사건 감소혜택에 도달하지 못했다. 특히 고중성지방혈증과 저HDL콜레스테롤혈증이 동반이환된 D그룹의 경우, 통계적으로 유의미하지 않은 수준에서 심혈관사건 위험이 1.26배 증가했다(1.257, P=0.404). 연구팀은 “중성지방과 HDL콜레스테롤 관련 지질이상이 없는 환자의 경우 스타틴의 임상혜택이 명확했던 반면에 HDL콜레스테롤 40mg/dL 미만이거나 중성지방 150mg/dL 이상, 또는 두 지질인자 모두가 문제인 환자그룹에서는 혜택이 없었다”며 복합형 이상지질혈증 환자에서 스타틴의 효과가 힘을 쓰지 못했다고 밝혔다.

피브레이트

한국지질·동맥경화학회 지침에 따르면, 피브레이트 제제는 고중성지방혈증에 투여할 수 있으며 LDL콜레스테롤과 중성지방이 동시에 증가돼 있는 혼합형 이상지질혈증 환자에서 스타틴과 병용투여할 수 있다. 특히 중성지방이 높고 HDL콜레스테롤이 낮은 환자에서 심혈관 위험도를 낮출 가능성이 있다. ESC·EAS도 가이드라인을 통해 “피브레이트 제제가 중성지방을 20~50%까지 낮추고 HDL콜레스테롤은 10~20%가량 증가시킨다”며 “특히 중성지방이 높고 HDL콜레스테롤이 낮은 경우에 더 효과적”이라는 설명을 달고 있다.

가천의대 한승환 교수(가천대길병원대심장내과)는 이와 관련해 “중성지방이 증가하는 원인은 유전적 소인과 함께 복부비만, 제2형당뇨병, 고탄수화물 식이, 음주, 갑상선기능항진증 등 다양하다”며 “환자의 생활습관 개선을 통해 원인인자를 제거하는 것이 우선적인 치료가 될 수 있는데, 그럼에도 불구하고 제대로 조절이 안 되면 스타틴에 이어 페노피브레이트 병용요법을 적용해볼 수 있다”고 말했다. 그는 또 “스타틴 치료로 LDL콜레스테롤이 잘 조절되고 있다 하더라도 중성지방이 높으면 심혈관질환 위험이 여전히 큰 만큼, 페노피브레이트 제제를 병용투여하는 것이 좋을 것”이라고 부연했다.

메타분석 결과

2010년 Lancet에 발표된 메타분석에 따르면, 총 18개의 관련 임상연구들을 한 데 모아 종합분석한 결과 피브레이트 요법을 통해 주요심혈관사건 위험을 10% 유의하게 감소시킬 수 있었다(P=0.048). 관상동맥사건 위험감소는 13%로 역시 유의미한 통계치에 이르렀다(P<0.0001). 특히 혜택은 중성지방 수치가 200mg/dL 이상으로 높은 환자들에서 두드러지는 것으로 보고됐다.

한편 피브레이트는 알부민뇨의 진행을 14%까지 유의하게 억제해 신장기능 관련 혜택도 시사했다(P=0.028). 연구팀은 이 같은 결과를 토대로 “피브레이트 제제가 주로 관상동맥사건 감소를 통해 주요심혈관사건 위험을 유의하게 줄여준다”며 “복합형 이상지질혈증을 동반한 심혈관질환 고위험군 환자에서 일정 역할을 할 것”이라고 밝혔다.

중성지방 저하기전의 페노피브레이트는 임상연구를 통해 고중성지방혈증·저HDL콜레스테롤혈증 환자에서 심혈관질환 예방효과를 검증받았다. 특히 2016년 JAMA Cardiology에 게재된 ACCORDION 연구에서는 스타틴 + 페노피브레이트의 초기치료가 10년에 걸쳐 심혈관 임상혜택을 유지하는 것으로 보고된 바 있다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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