제2형당뇨병에서 지질관리

세계적으로 제2형당뇨병 환자는 증가하고 있고, 심혈관질환은 제2형당뇨병 환자의 주요 사망원인으로 꼽히고 있다. 국내외 당뇨병 관리 가이드라인에서도 제2형당뇨병 관리의 목적이 혈당 조절과 심혈관질환을 필두로 한 혈관합병증 예방이라는 점을 적시하고 있다.

심혈관질환 측면에서 가장 주목받고 있는 인자는 지질이다. 미국심장학회(ACC)·심장협회(AHA)는 물론 유럽심장학회(ESC)·동맥경화학회(EAS), 한국지질·동맥경화학회에서는 가이드라인을 통해 심혈관질환 예방·치료를 위해 LDL콜레스테롤(LDL-C)을 중심으로 한 지질 프로파일 관리를 권고하고 있다.

미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인에서는 제2형당뇨병에서 지질 이상 발생률이 높고, 이는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 위험증가로 이어진다고 설명했다. 이런 가운데 DPP-4억제제가 혈당조절 효과를 넘어 지질개선 효과까지 보고한 근거들이 축적되고 있다.

아나글립틴 지질 감소 효과

대표적인 DPP-4억제제인 아나글립틴은 지질 프로파일에 대한 혜택을 지속적으로 발표하고 있다. 2012년 분석연구(Jpn Pharmacol Ther. 2012)에서는 52주 아나글립틴 투여 시 기저치 대비 LDL콜레스테롤(LDL-C)을 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다(P＜0.001). 최근 발표된 다기관 전향적 임상시험(Clin Med Res 2018)에서는 아나글립틴의 지질 프로파일 혜택이 재확인됐다. 이 연구에서는 20세 이상 제2형당뇨병 환자를 대상으로 평가했다. 환자들은 1일 2회 아나글립틴 200mg을 24주간 투여받았고, 베이스라인, 투여 12주, 24주 시점에 혈당, 지질 대사 마커를 평가했다.

환자들의 평균 연령은 63.7세였고, 60세 이상 비율은 70.5%였다. 베이스라인 평균 체중은 66.3kg, BMI는 25kg/㎡, 총콜레스테롤은 195.1mg/dL, LDL-C는 110.6mg/dL, HDL콜레스테롤(HDL-C)는 55.5mg/dL, 중성지방은 148.1mg/dL였다. 당화혈색소(A1C)는 7.4%, 혈당은 158.5mg/dL였다.

총콜레스테롤·LDL-C 유의하게 감소

지질 프로파일 평가결과 24주 시점 총콜레스테롤, LDL-C가 유의하게 감소했다. 총콜레스테롤은 12주 시점 7.6mg/dL(P=0.0012), 24주 시점 7.4mg/dL(P=0.0029) 감소했고, LDL-C는 각각 6.0mg/dL(P=0.06), 7.3mg/dL(P=0.0014) 낮아졌다. 이외 HDL-C는 24주 시점에서만 유의한 변화를 보였고, 중성지방은 12주, 24주 모두 유의한 변화가 없었다.

혈당 마커의 변화를 평가한 결과 A1C, 혈장 혈당이 유의하게 개선된 것으로 나타났다. A1C는 12주 시점 0.3%, 24주 시점 0.4% 감소했고, 24주 시점까지 유지되는 것으로 나타났다(P＜0.001). 혈당은 12주 시점 14.2mg/dL(P=0.0012), 24주 시점 17.9mg/dL 감소했다(P=0.0015).

하위분석 결과

베이스라인 환자들의 특징에 따라 세부적으로 분석한 결과에서는 60세 이상, 여성에서 A1C가 더 큰 폭으로 감소한 것으로 나타났다. 총콜레스테롤 200mg/dL 이상에서는 총콜레스테롤, LDL-C, HDL-C가, LDL-C 120mg/dL 이상에서는 총콜레스테롤, LDL-C가 더 큰 폭으로 감소한 것으로 나타났다. 이외 지질치료, 스타틴 복용여부는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 나이, BMI, 성별을 보정한 후 분석했을 때는 베이스라인 총콜레스테롤 200mg/dL 이상, HDL-C 40mg/dL 이상, LDL-C 120mg/dL 이상이 24주 시점 LDL-C, 총콜레스테롤 감소에 대한 독립적인 예측인자로 나타났다. 또 베이스라인 총콜레스테롤 200mg/dL 이상, HDL-C 40mg/dL 이상은 24주 시점 HDL-C 감소에 대한 독립적 예측인자였다.

추가적으로 다변량변수 분석결과 ‘여성’이 총콜레스테롤, LDL콜레스테롤, HDL콜레스테롤을 더 큰 폭으로 감소시킬 수 있는 독립적인 예측인자로 나타났고, 베이스라인 총콜레스테롤 200mg/dL 이상은 더 큰 폭의 총콜레스테롤 감소, 베이스라인 HDL-C 40mg/dL 이상은 더 큰 폭의 LDL-C, HDL-C 감소에 대한 예측인자로 나타났다.

동물실험 결과

아나글립틴의 LDL-C 감소효과에 대한 기전은 동물실험에서 제시된 바 있다(J Diabetes Investig. 2017). LDL 수용체 결핍 쥐를 대상으로 한 이 연구에서 아나글립틴은 혈장 총콜레스테롤을 14%, 중성지방을 27% 감소시킨 것으로 나타났고, LDL-C와 vLDL-C도 감소된 것으로 나타났다. 이 연구에서는 아나글립틴 투여 그룹에서 야간 SREBP-2 mRNA(Sterol regulatory element-binding protein-2 messenger ribonucleic acid)가 감소됐고,  HepG2 세포에서 SREBP 활성 억제도 확인됐다. 즉 간에서의 지질 합성 억제가 지질 강하 효과로 나타났다는 것이다.

또다른 동물실험에서는 아나글립틴의 콜레스테롤 강하효과가 DPP-4 의존적이고 GLP-1에 독립적인 장콜레스테롤 이동억제를 통해 발현된다는 결과가 보고됐다(J Diabetes Investig. 2018).

연구에서는 수컷 ApoE 결핍 쥐 모델을 대상으로 경구 아나글립틴 투여 후 혈청 콜레스테롤과 리포프로틴 프로파일 변화, 조직 내 방사능 검사를 통해 장콜레스테이동 정도를 평가했다.

분석결과 혈청 총콜레스테롤 및 비HDL-C 수치는 아나글립틴 투여 후 감소되는 경향을 보였다. 특히 콜레스테롤 감소효과는 킬로미크론(chylomicron) 분절에서 주요하게 관찰됐다. 혈장 14C-Chol 방사능은 투여 2시간 후 26% 감소했고, 대변을 통한 14C-Chol 배출은 72시간 후 38%가 증가했다. 아나글립틴이 콜레스테롤 흡수를 19% 억제한 것으로 나타난 것이다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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