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제미글립틴, 광범위 혈당조절 전략으로 자리매김다면발현효과 부가혜택까지 제시
  • 이상돈 기자
  • 승인 2019.03.06 18:30
  • 호수 72
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대한당뇨병학회의 Diabetes Fact Sheet In korea에서 확인할 수 있는 것처럼  국내 당뇨병 임상현장에서 DPP-4억제제는 주요 치료전략으로 자리잡고 있다. DPP-4억제제는 GLP-1 등 인크레틴 호르몬 작용을 통해 인슐린 분비능을 증가시키는 기전이다. 이를 통해 췌장 베타세포의 증식을 촉진하고 세포사멸을 억제해 혈당을 조절하게 된다. 특히 DPP-4억제제는 저혈당증 등 위험은 높이지 않고 혈당조절 효과는 높일 수 있는 치료전략이라는 점에서 관심을 받고 있다. 다양한 DPP-4억제제가 임상현장에서 사용되고 있는 가운데 국내 개발 약물인 제미글립틴은 일련의 연구들을 통해 한국인 맞춤형 치료전략의 면모를 보이고 있다.

아시아인에서 DPP-4억제제

혈당 의존성 인슐린 반응(Glucose Dependent Insulin Response)을 통해 저혈당증 위험을 극복한 DPP-4억제제는 서양인 대비 아시아인에서 더 우수한 약물반응을 보인다. 아시아인의 경우 유전적으로 인슐린 분비능이 저하돼 있어 제2형당뇨병이 발생하는 사례가 많은데, 결과적으로 인슐린 분비능 개선이 중요한 치료목표가 된다. 인슐린 분비능을 높이는 DPP-4억제제가 한국인을 비롯한 아시아인에서 높은 비중을 차지하는 이유다.

그리고 국내에서 자체개발된 제미글립틴은 한국인을 대상으로 유효성과 안전성 데이터를 갖추고 있는 ‘아시아인 당뇨병 환자 맞춤형 치료전략’으로 자리잡아 가고 있다.

제미글립틴은 DPP-4 효소에 선택적으로(selective), 강하게(potent), 지속적으로(long-acting) 억제하는 특성을 보인다. 특히 다른 DPP-4억제제와 비교했을 때 extensive subsite 등 DPP-4 효소에 강하게 결합(association)하고 천천히 해리(dissociation)돼 장기적으로 DPP-4 억제 효과를 기대할 수 있다. 또 DPP-8, DPP-9, FAP-α 등 효소기능은 억제하지 않고 DPP-4만 선택적으로 억제하는 것으로 나타났다. 제미글립틴의 유효성과 안전성에 대한 기전적 강점을 보여주는 부분이다.

다른 DPP-4억제제 혈당조절 효과

다른 DPP-4억제제와 차이를 보이는 제미글립틴의 기전특성은 혈당조절 효과로 이어진다. DPP-4억제제의 장단기 단독요법, 메트포르민, 메트포르민 + 설포닐우레아, 인슐린 병용요법을 평가한 무작위 대조군 임상시험을 간접적으로 비교한 결과(DMJ. 2016) 제미글립틴은 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴, 테네리글립틴보다 당화혈색소(A1C)를 더 큰 폭으로 감소시킨 것으로 나타났다.

단독요법에서는 베이스라인 대비 A1C를 0.98% 감소시켰고, 52주 장기간 투여했을 때는 1.24% 낮춘 것으로 나타났다. 메트포르민 + 제미글립틴 병용요법을 초치료로 적용했을 때는 2.06%, 메트포르민에 제미글립틴을 추가했을 때는 1.06%, 메트포르민 + 설포닐우레아 병용요법에 추가했을 때는 0.88%, 인슐린에 추가했을 때는 0.95%를 추가로 감소시켜 다른 DPP-4억제제 대비 높은 수준의 혈당강하 효과를 보였다.

Alternative 연구

지난해 발표된 Alternative 3상임상(Diabetes 2018)은 메트포르민 병용시 제미글립틴의 효과와 안전성을 재확인시켜줬다. 이 연구에서는 메트포르민으로 조절되지 않는 러시아인 제2형당뇨병 환자에서 DPP-4억제제인 제미글립틴 1일 1회 50mg과 빌다글립틴 1일 2회 50mg의 효과와 안전성을 비교했다.

이 연구는 다기관 무작위 오픈라벨 모델로 양 전략 간 비열등성을 확인하고자 했다. 대상 환자들은 메트포르민으로 당뇨병이 조절되지 않는 이들로 모집범위는 18~75세, A1C 7% 초과~9.5% 미만, 메트포르민 12주 이상 최대용량 투여 혹은 4주 이상 1500mg/day 투여였다.

최초 2주간 환자들을 선별해 무작위로 제미글립틴군(220명), 빌다글립틴군(223명)으로 분류했다. 베이스라인에서 환자들의 평균 연령은 제미글립틴군 56.9세, 빌다글립틴군 57.8세, 체중은 각각 89.7kg, 89.2kg, BMI는 32.5kg/㎡, 31.7kg/㎡였다.

당뇨병 유병기간은 각각 5.4년, 5.8년, 당화혈색소(A1C)는 8.1%, 8.0%, 공복혈장혈당은 162.2mg/dL, 155.3mg/dL로 대동소이했다. 이외 수축기·이완기혈압, 지질 프로파일도 유사한 범위였다.

vs 빌다글립틴

1차 종료점은 치료 24주 시점 베이스라인 대비 A1C 변화였다. 분석결과 24주 시점 A1C, 공복혈장혈당 변화폭은 양군이 유사했다. A1C는 제미글립틴군에서 베이스라인 대비 0.77%, 빌다글립틴군에서 0.79% 감소했다. 공복혈장혈당의 경우 각각 14.77mg/dL, 12.07mg/dL  감소했다.

시간에 따른 혈당변화를 평가한 결과에서도 제미글립틴은 아침식사 전, 아침식사 2시간 후, 점심식사 전, 점심식사 2시간 후, 저녁식사 전, 저녁식사 2시간 후, 취침시간 모두에서 일관되게 베이스라인 대비 감소효과를 보였다. 빌다글립틴과 비교했을 때는 아침식사 전(-12.43mg/dL vs -10.63mg/dL), 저녁식사 전(-13.51mg/dL vs -4.68mg/dL), 저녁식사 2시간 후(-10.63mg/dL vs -5.23mg/dL), 취침시간(-14.23mg/dL vs -11.17mg/dL)에서 더 큰 폭의 혈당감소를 보여(P<0.05), 제미글립틴 1일 1회 요법이 빌다글립틴 1일 2회 요법과 유사한 범위의 효과가 있는 것으로 나타났다.

ZEUSⅡ

지난해 국제당뇨병연맹 학술대회(IDF 2018)에서 발표된 ZEUSⅡ 연구 역시 제미글립틴의 폭넓은 적용범위를 뒷받침해준다. 또 대다수의 한국인 환자를 대상으로 했다는 점에서 한국인 맞춤형 치료전략으로서의 근거를 더했다는 점에서도 의미가 있다.

이 연구는 다기관 무작위 위약군 대조 평행그룹 이중맹검 임상시험으로 인슐린 또는 인슐린 + 메트포르민으로 혈당이 조절되지 않는 환자를 대상으로 했다. 환자들은 8주간의 워시아웃(washout) 기간과 2주간의 런인(run-in) 기간을 가졌다. 이후 제미글립틴군(190명)과 위약군(95명)으로 분류돼 24주간 치료받았다. 연구기간 중 인슐린 ± 메트포르민의 기저 치료는 유지했다.

환자들은 한국과 태국 18개 의료기관에서 모집했다. 대상 환자들은 19세 이상 제2형당뇨병 환자로 당화혈색소(A1C)는 7.0% 초과~11% 이하였고, 공복혈장혈당은 270mg/dL 미만이었다.

 평균 연령은 제미글립틴군 61.1세, 위약군 59.0세, 체중은 66.55kg, 67.71kg, 허리둘레는 92.09cm, 92.18cm였고, BMI는 각각 26.72kg/㎡, 26.80kg/㎡였다.

당뇨병 유병기간은 제미글립틴군 16.32년, 위약군 16.46년, 평균 1일 인슐린 투여 용량은 각각 40.6U, 40.2U로 대동소이했다. 베이스라인 A1C도 각각 8.439%, 8.431%로 유사했다.

투여 직후부터 혈당감소효과 지속

치료 25주 시점 베이스라인 대비 A1C 변화를 분석한 결과 제미글립틴군은 0.816%, 위약군은 0.131% 감소한 것으로 나타나 위약 대비 제미글립틴이 A1C를 0.685% 더 감소시킨 것으로 나타났다(P<0.001).

추가적으로 A1C와 공복혈장혈당 감소 경향을 분석한 결과 제미글립틴은 투여 직후부터 혈당을 떨어뜨렸고 연구종료 시점까지 유지되는 것으로 나타났다.

A1C 분석결과 7주 시점에는 제미글립틴군 -0.703%, 위약군 -0.283%의 변화를 보였고 13주에는 각각 -0.859%, -0.275%, 19주에는 -0.856%, -0.244%, 245주에는 -0.816%, -0.131%로 나타났다(P<0.05).

공복혈장혈당의 경우 7주 시점 제미글립틴군 -13.4mg/dL, 위약군 +1.0mg/dL로 나타났고, 13주에는 각각 -9.5mg/dL, +0.1mg/dL, 19주에는 -14.6mg/dL, +0.1 mg/dL 변화를 보였고, 25주에는 제미글립틴군 -5.4mg/dL, 위약군 +3.8mg/dL로 나타났다(P<0.05).

A1C 7.0% 미만, 6.5% 미만 도달률에서도 일관된 효과가 확인됐다. 7% 미만 도달률은 제미글립틴군 34.0%, 위약군 15.8%(P=0.0012), A1C 6.5% 미만 도달률은 각각 12.2%, 1.1%로 차이를 보였다(P=0.0014).

안전성도 확인됐다. 전체 유해사건 발생률은 제미글립틴군 40.6%, 위약군 39.6%로 유사한 수준이었고, 중증 유해사건 발생률은 4.2%로 동일했다.

일관된 혈당감소 효과 보고 

Alternative, ZEUSⅡ 연구는 앞선 연구들과 일관된 방향성을 보여주고 있다는 점에서 한국인 당뇨병 환자에 대한 제미글립틴의 유효성을 더 굳건히 해주고 있다. 제미글립틴은 INICOM  연구에서 제2형당뇨병 초기단계의 효과를 보고했고 STABLE 연구에서는 메트포르민 병용요법 요법으로의 높은 유효성을 보였으며, TROICA 연구에서는 3제 병용에서도 적절한 약물이라는 점을 입증했다. 추가적으로 GUARD 연구에서는 신기능 이상 환자에서도 저혈당증 증가 없이 강력한 혈당감소 효과를 보인 바 있다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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