지난 2014년 이후 보고된 임상연구, 특히 혈당강하제의 심혈관 아웃컴 연구인 CVOT(cardiovascular outcomes trials) 근거를 대거 반영해 혈당강하제 선택기준에 큰 변화를 줬다. 특정 계열의 혈당강하제들이 CVOT에서 심혈관 안전성 뿐 아니라 임상혜택을 보고함에 따라 혈관합병증·당뇨병 환자의 심혈관질환 2차예방을 위한 새로운 전략적 선택을 소개한 것이다. 이에 따라 혈당강하제 선택 시에 고려해야 할 사항으로 체중증가·저혈당증 위험, 비용 등에 더해 심혈관질환(CVD)·심부전(HF)·신장질환(CKD) 병력의 유무가 새롭게 추가됐다.

당뇨병 치료목적

ADA·EASD는 공동성명에서 제2형당뇨병의 치료목적을 명확히 했다. “제2형당뇨병 치료의 목적은 (혈관)합병증 발생을 예방하거나 지연하고 삶의 질을 유지하기 위함”이라는 것. 이를 위해 혈당을 조절하고 심혈관 위험인자를 관리해야 한다는 점 또한 명시했다. 최종적으로는 “이번 성명은 성인 제2형당뇨병 환자의 합병증 위험을 줄이고 삶의 질을 유지하기 위해 어떻게 혈당관리에 임해야 하는지에 대한 해답을 제시하고자 했다”며 가이드라인의 의도를 분명히 했다.

혈당강하제 선택기준

이번 공동성명의 가장 큰 변화는 혈당강하제 선택기준이 달라졌다는 데 있다. ADA·EASD의 설명에 따르면, 이전 공동성명에서 혈당강하제 선택의 근거가 되는 주요인자는 약제의 △혈당강하 효과와 더불어 △내약성 및 △안전성이었다. 여기에 △환자 선호도 △다제약물요법 △부작용 △비용 등이 부가적인 기준으로 작용한다.

과거 이에 근거해 약제선택 권고안을 냈던 양 학회는 이번 성명에서 “특정 계열 혈당강하제에서 사망, 심부전 발생과 신장질환 진행 위험감소 혜택의 새로운 근거가 보고됐다”며 “임상의들의 혈당강하제 선택 초기단계에서 심혈관질환 병력의 유무를 고려하도록 권고한다”고 밝혔다.

양 학회는 또한 “이번 성명의 가장 주된 변화는 일부 SGLT-2억제제와 GLP-1수용체작용제 계열 내에서 심혈관사건 위험을 개선하고 심혈관질환·만성신장질환 환자의 심부전 발생 및 신장질환 진행이 감소했다는 새로운 근거에 기반한다”며 “당뇨병 치료선택의 초기선택 단계에서 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD), 심부전, 신장질환의 유무를 고려해야 한다”고 강조했다.

ASCVD

ASCVD를 동반한 제2형당뇨병 환자에서 혈당관리 전략의 일환으로 심혈관 혜택을 입증받은 SGLT-2억제제 또는 GLP-1수용체작용제가 권고된다.

ADA와 EASD 가장 먼저 ASCVD 병력의 제2형당뇨병 환자에서 혈당강하제 선택의 팁을 제공했다. 양 학회는 “ASCVD 병력이 명확한 제2형당뇨병 환자의 혈당조절에 심혈관 혜택이 입증된 SGLT-2억제제 또는 GLP-1수용체작용제를 권고한다”고 밝혔다.

더 구체적으로는 “메트포르민 치료에도 목표혈당에 도달하지 못하는 CVD 동반 제2형당뇨병 환자의 병용 추가요법으로 심혈관 위험감소 혜택이 입증된 SGLT-2억제제 또는 GLP-1수용체작용제를 써야한다”고 부연했다. 이는 메트포르민을 1차선택으로 쓰고 2차선택부터 ASCVD 위험감소를 위해 특정 계열의 혈당강하제를 고려하라는 의미다.

한편 ADA와 EASD는 ASCVD 동반 제2형당뇨병 환자의 혈당강하제 선택전략을 알고리듬으로 구성해 간략히 요약설명하고 있다.

- SGLT-2억제제

이번 성명에서 언급된 ‘심혈관 혜택이 입증된 SGLT-2억제제’는 엠파글리플로진과 카나글리플로진을 두고 하는 말이다. 공동성명 구성이 진행 중이던 시기에는 다파글리플로진 대상의 CVOT 연구가 발표되기 전이라, 이를 반영할 수 없었기 때문이다.

양 학회는 성명에서 EMPA-REG OUTCOME 연구를 두고 “심혈관질환 동반 제2형당뇨병 환자에서 SGLT-2억제제 중 엠파글리플로진의 심혈관 혜택을 입증한 사례”라고 소개했다. 혈당강하제 가운데 심혈관질환 2차예방을 1차종료점으로 삼아 심혈관사건 위험감소 혜택을 보고한 최초의 사례이기도 하다.

심혈관질환 병력의 고위험군 제2형당뇨병 환자를 3.1년 치료·관찰한 결과, 엠파글리플로진은 위약군 대비 심혈관사건 복합빈도, 심혈관 원인 사망률, 전체 사망률, 심부전 입원율을 유의하게 줄였다. 엠파글리플로진은 주요심혈관사건(3 point MACE: 심혈관 원인 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중)을 위약군 대비 14%까지 유의하게 줄였다(hazard ratio 0.86, P=0.0382).

심혈관 원인 사망도 위약 대비 38% 감소시켰다. 엠파글리플로진 10mg은 35%, 25mg은 41% 감소한 것으로 나타났다. 전체 사망률과 심부전 입원율은 각각 32%와 35%씩 낮은 상대위험도를 보였다<그림 1>.

 한편 또 다른 SGLT-2억제제 카나글리플로진은 EMPA-REG OUTCOME과 거의 같은 목적과 방식으로 디자인된 CANVAS 연구에서 심혈관사건(심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중) 위험을 14% 유의하게 감소시키며 심혈관 혜택을 보고했다.

- GLP-1수용체작용제

ASCVD 동반환자에서 선택의 또 다른 축인 ‘심혈관 혜택이 입증된 GLP-1수용체작용제’는 리라글루타이드와 세마글루타이드가 대표적이다. 리라글루타이드는 LEADER 연구에서 위약 대비 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중 복합빈도(3P-MACE)를 유의하게 감소시켰다.

3P-MACE는 리라글루타이드군 4668명 중 608명(13%)에서 발생한 반면 위약군은 4672명 중 694명(14.9%)으로 상대위험도가 13% 낮았다(hazard ratio 0.87, P=0.01). SUSTAIN-6 연구에서는 세마글루타이드가 위약 대비 심혈관사건 발생률을 26%가량 더 낮췄다(P＜0.001).

심부전

ASCVD 병력의 제2형당뇨병 환자에서 심부전이 동반됐거나 위험이 울되는 경우 SGLT-2억제제가 권고된다.

ADA와 EASD는 ASCVD 병력에 심부전까지 동반된 다중이환 제2형당뇨병 환자에게도 특정 계열 혈당강하제를 우선선택하도록 권고했다. 이 경우에는 여러 계열 약제 가운데 SGLT-2억제제의 선택만이 권장됐다. 양 학회는 “ASCVD를 동반한 제2형당뇨병 환자 가운데 심부전이 동반됐거나 심부전 발생위험이 높은 경우에 SGLT-2억제제의 사용을 권고한다”고 밝혔다.

- SGLT-2억제제

SGLT-2억제제만이 이름을 올린 이유는 역시 임상연구 결과에 근거했기 때문이다. EMPA-REG OUTCOME 연구에서 엠파글리플로진은 다양한 하위분석을 통해 광범위한 심혈관질환 위험감소 혜택을 나타내 주목받고 있다. 우선 EMPA-REG OUTCOME 연구의 전체환자 분석에서는 엠파글리플로진 치료군의 심부전 입원율이 35% 유의하게 낮았다.

하위분석에서는 엠파글리플로진의 심부전 입원율 또는 심혈관 원인 사망률이 연령, 신장질환, 사용약제 등에 관계없이 일관되게 유의한 혜택을 나타냈다. 특히 기저시점의 심부전 여부에 관계없이 위약 대비 엠파글리플로진의 심부전 입원율 또는 심혈관 원인 사망률은 34%(hazard ratio 0.66, P＜0.00001), 심부전 입원율·사망률은 39%(0.61, P＜0.00001) 유의하게 감소했다. 기저시점에서 심부전이 없었던 환자그룹(90%)의 경우는 엠파글리플로진의 심부전 입원율이 41% 유의하게 낮았으며, 심부전이 있었던 그룹(10%)에서는 25% 낮은 경향을 보였다.

또 다른 SGLT-2억제제 카나글리플로진도 CANVAS 연구에서 심부전 입원율을 33% 유의하게 감소시키며 심부전 혜택을 선보였다. ADA와 EASD는 두 연구에 근거해 “SGLT-2억제제가 심부전 환자에서 실질적인 혜택을 제공할 수도 있다”며 “제2형당뇨병·ASCVD·심부전 동반이환 환자에서 치료선택으로 특별히 고려돼야 한다”며 심부전 섹션을 갈음했다. 한편 SGLP-1수용체작용제와 관련해서는 LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL 등 주요 임상연구에서 심부전 입원율에 유의한 혜택이 없었다며 심부전 관련 권고안에 포함시키지 않았다.

신장질환

심혈관질환 병력 또는 무병력에 제2형당뇨병과 만성신장질환을 동반한 환자의 경우, 만성신장질환 진행위험을 감소시킨 SGLT-2억제제의 사용을 고려한다.

또는 SGLT-2억제제가 금기이거나 선호되지 않는 경우에는 역시 만성신장질환 진행위험 감소혜택이 입증된 GLP-1수용체작용제를 고려한다.

ADA·EASD는 EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, LEADER, SUSTAIN-6 연구 등에 근거해 3기 만성신장질환 환자 등 신장기능이 악화된 환자그룹에서도 위약 대비 ASCVD 위험이 유의하게 감소했다는 점, 신장 관련 종료점에서도 SGLT-2억제제와 GLP-1수용체작용제의 혜택이 보고됐다는 점을 들어 만성신장질환 동반 제2형당뇨병 환자의 혈당강하제 치료에 두 약제를 권고했다.

다만 “심혈관질환 병력 또는 무병력에 제2형당뇨병과 만성신장질환을 동반한 환자의 경우, 만성신장질환 진행위험을 감소시킨 SGLT-2억제제의 사용을, SGLT-2억제제가 금기이거나 선호되지 않는 경우에는 역시 만성신장질환 진행위험 감소혜택이 입증된 GLP-1수용체작용제를 고려한다”며 권고에 차등을 두었다.

- SGLT-2억제제

SGLT-2억제제의 신장 관련 혜택을 보고한 대표적 사례는 역시 EMPA-REG OUTCOME 연구다. 연구의 하위분석 결과, 엠파글리플로진 치료군의 신장기능 저하위험은 위약군 대비 39% 낮았다(HR 0.61, P＜0.001). 게다가 혈청 크레아티닌 수치가 2배 이상 증가한 환자비율은 엠파글리플로진 치료군이 1.5% 대 위약군이 2.6%로, 상대위험도를 44% 낮추는 것으로 나타났다(OR 0.56, 95% CI 0.39-0.79).

또 다른 하위분석에서는 엠파글리플로진이 급성 신장손상 위험을 높이지 않는 것으로 나타났다. EMPA-REG OUTCOME 연구를 포함 엠파글리플로진 1~3상 임상시험에 참여한 1만 2000여명을 분석한 결과, 엠파글리플로진 10mg, 25mg은 위약 대비 급성 신장손상 위험을 높이지 않았다.

급성 신장부전 발생률은 위약군 3.8%, 엠파글리플로진 10mg군 1.78%, 엠파글리플로진 25mg군 1.84%였다. 엠파글리플로진이 위약보다 급성 신장부전 위험이 낮았던 것. 급성 신장손상 발생률도 각각 0.9%, 0.7%, 0.6%로 차이가 없었다.

만성 신장질환을 동반한 제2형당뇨병 환자에서 엠파글리플로진의 심혈관사건 위험감소 혜택이 그대로 유지된다는 연구결과도 주목된다. 독일 뷔에르즈부르그대학의 Christoph Wanner 교수는 Circulation에 ‘심혈관질환·만성 신장질환·제2형당뇨병 동반 환자에서 엠파글리플로진의 임상결과’에 관한 연구논문을 발표, “엠파글리플로진이 세 가지 질환을 동반한 환자에서 사망률을 개선하며 임상혜택을 나타냈다”고 밝혔다.

연구팀은 사구체여과율(eGFR) ＜ 60mL/min 또는 알부민-크레아티닌비(urine albumin-creatinine ratio) ＞ 300mg/g으로 정의된 신장질환 환자그룹에서 엠파글리플로진의 심혈관 임상혜택을 들여다 봤다. 결과는 신장질환 환자그룹에서도 엠파글리플로진의 심혈관사건 위험감소 혜택이 본 연구와 같은 양상으로 관찰됐다. 베이스라인에서 신장질환이 있었던 환자그룹을 본 결과, 엠파글리플로진은 위약 대비 심혈관 사망률을 29%(hazard ratio 0.71, 95% CI 0.52-0.98), 전체 사망률은 24%(0.76, 0.59-0.99), 심부전 입원율은 19%(0.81, 0.72-0,92)까지 모두 유의하게 감소시켰다.

또 다른 SGLT-2억제제 카나글리플로진의 경우 신부전은 물론 신장 알부민뇨 진행을 늦추고, 신대체요법 시기도 시연시키면서 신장질환 동반 당뇨병 환자들에게 특화된 약제가 될 가능성도 내비쳤다.

알고리듬

한편 ADA와 EASD는 이번 성명에서 ASCVD·심부전·신장질환 유무에 따른 혈당강하제 선택전략을 알고리듬으로 요약해 도식적으로 설명하고 있다. 알고리듬을 순차적으로 따라가 보면, 메트포르민 1차치료에도 불구하고 목표혈당에 도달하지 못하는 경우 2차치료로 병용제를 추가하게 된다.

이 때부터 ASCVD 또는 신장질환 유무, 저혈당증 위험, 체중증가 위험, 비용 등을 기준으로 고려해 2차치료제를 선택하면 된다. ASCVD 또는 신장질환 동반이환 제2형당뇨병 환자의 혈당강하제 선택에서는 앞서 설명한 것과 같이 SGLT-2억제제와 GLP-1수용체작용제가 주를 이루고 있다<그림 2>.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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