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혈당강하제 심혈관질환 예방효과: 혈당조절 vs 심혈관보호효과조경임 고신의대 교수(고신대복음병원 심장내과)

1. 제2형당뇨병 환자의 심혈관질환 위험성

제2형당뇨병이 심근경색증, 뇌졸중, 말초혈관질환 등 심혈관질환 발병의 주요한 위험인자임은 여러 연구결과에 의해 잘 알려져 있다. 실제 당뇨병 환자의 50~70%는 심혈관질환으로 사망한다고 알려져 있으며, 제2형당뇨병 환자는 당뇨병이 없는 사람보다 심혈관질환 위험이 남성은 3배, 여성은 5배까지 높다고 알려져 있다. 메타분석 연구에 의하면 다른 기존의 심혈관질환 위험인자들과는 독립적으로 당뇨병 자체가 허혈성 심장질환 및 뇌졸중 위험을 약 2배 증가시킨다고 보고돼 당뇨병은 심혈관질환에 매우 중요한 위험인자이다.

2. 혈당조절과 심혈관질환

그러나 혈당조절이 되지 않는 환자에서 심혈관질환의 위험이 높다는 역학 연구와는 별도로, 임상연구에서 혈당을 낮출 때 심혈관질환의 발병이 감소하느냐, 즉 엄격한 혈당조절이 심혈관질환에 유익한 영향을 주느냐에 대한 문제는 현재까지도 큰 논란이 되고 있다. 고전적인 UKPDS 연구에서도 집중적인 혈당조절로 미세혈관 합병증은 유의하게 감소됐으나 대혈관합병증인 심혈관질환의 위험을 통계학적으로 유의하게 감소시키지는 못했고 최근의 ADVANCE, ACCORD, VADT 연구결과를 보면 집중적인 혈당조절이 유의한 심혈관질환의 예방효과를 보여주지 못했는데 집중적인 혈당 조절에 따른 부작용으로 저혈당 발생이 증가된 것이 큰 역할을 했을 것으로 생각된다.

이런 연구 결과를 바탕으로 심혈관질환이 있는 제2형당뇨병 환자의 혈당조절 목표는 일률적으로 적용할 수 없고 각 환자에 맞춘 개별화가 필수적이라고 인식하게 됐다. 따라서 중증 저혈당 병력이 있는 환자, 기대되는 수명이 길지 않은 환자, 이미 대혈관합병증이 동반된 환자, 당뇨병 유병기간이 오래된 환자, 저혈당의 위험이 높은 환자에서 엄격한 혈당 조절만으로는 심혈관질환의 예방효과보다는 저혈당에 의한 부작용의 위험이 높으므로 목표 혈당치를 상향 조절해야 한다는 점이 인정돼 있으며, 환자별로 적절한 혈당 목표를 세움으로써 당뇨병 합병증을 예방하거나 지연시키면서 저혈당 등의 부작용을 최소화하는 것이 필요하다.

3. 심혈관질환의 위험이 있는 환자에서 당뇨병 약제 선택 

2007년 Nissen과 Wolski에 의해 제기된 rosiglitazone과 심혈관 위험 이슈는 당뇨병 약제와 관련된 안전성 문제를 의료계에 대중화시킨 촉매제의 역할을 했다고 해도 과언이 아니다. 그리고 이를 계기로 당뇨병 신약의 경우 장기적, 대규모 심혈관 안전성 관련 자료가 허가 후에라도 반드시 필요하다는 미국식품의약국(FDA)의 결정이 내려졌다.

이후 당뇨병 약제의 심혈관 안전성을 평가하기 위한 연구들이 잇달아 발표됐다. 그러나 이들 대규모 심혈관 임상시험의 결과는 대부분 중립적인 것으로 나와 막대한 연구비의 투자에도 불구하고 얻는 이득이 무엇이냐는 반론들이 등장하였다. 그러던 중 sodium-glucose co-transporter-2(SGLT-2) 억제제를 이용한 EMPA-REG OUTCOME 연구를 필두로 pioglitazone의 효과를 검증한 IRIS 연구, 그리고 glucagon-like peptide-1(GLP-1) 유사체를 이용한 LEADER 연구가 연달아 심혈관 위험을 감소시킨 긍정적 결과를 내놓으면서, 그 기전과 향후 연구들의 결과에 궁금증이 더해지고 있다

4. 제2형당뇨병 치료의 패러다임 전환: 고혈당 치료의 타깃을 어디에 둘 것이냐

2017년 미국당뇨병학회저널 Diabetes Care에는 ‘제2형당뇨병 치료 패러다임을 바꿔야 할 때인가?’라는 흥미로운 주제에 대한 찬반토론이 게재됐다. 이러한 논쟁의 배경에는 제2형당뇨병이 적어도 8가지 별개의 병태생리학적 결함이 원인으로 작용하는 복잡·미묘한 심혈관·대사장애에 속하기 때문이다. 따라서 최근까지도 제2형당뇨병 가이드라인의 권고안이 집중해온 혈당 자체만을 타깃으로 하고 내재된 대사장애(병태생리학적 결함)를 교정하지 못하는 치료로는 지속적인 당화혈색소(A1C) 감소를 유지할 수 없다. 따라서 치료의 타깃을 고혈당 자체에서 더 확대해 고혈당의 원인인자를 교정하고 혈당조절에 이은 심혈관질환 예방효과쪽으로 패러다임을 전환해야 한다.

5. 심혈관질환이 있는 당뇨병 환자 치료의 실제

2018년 11월 26일에 Journal of the American College of Cardiology에 발표된 미국심장학회(ACC)의 전문가 합의문에서는 “심장 전문가들은 죽상동맥경화성심혈관질환(ASCVD)을 동반한 제2형 당뇨병 환자 치료 시 심혈관 혜택을 입증한 항당뇨병제 투약을 고려해야 한다”는 권고안을 담고 있다.

이번 합의문은 최근 SGLT-2 억제제 및 GLP-1 유사체 등 항당뇨병제가 심혈관질환 발생 위험을 낮춘다는 연구가 쏟아지고 있으나, 실제 임상에서는 혈당 조절이 되지 않는 ASCVD 환자를 심장 전문가들이 보지 않고 내분비내과 또는 1차 의료기관에 의뢰한다는 문제를 적극적으로 반영했다. 이번 합의문의 주요한 특징은 심장 전문가가 ASCVD를 동반한 당뇨병 환자에게 최적의 항당뇨병제를 투약할 수 있도록 각 항당뇨병제의 특징을 요약해 제시한 점이다.

이를 근거로 ACC는 환자의 임상적 특징에 따른 치료전략을 알고리듬화해 적절한 항당뇨병제를 투약할 수 있도록 했다. 합의문에 등장한 항당뇨병제는 임상시험을 통해 심혈관 혜택을 입증한 SGLT-2 억제제(엠파글리플로진, 카나글리플로진) 및 GLP-1 유사체(리라글루타이드, 세마글루타이드, 엑세나타이드, 릭시세나타이드)등 총 6가지다. 또 다른 SGLT-2 억제제인 다파글리플로진과 GLP-1 유사체인 알비글루타이드도 각각 DECLARE-TIMI 58, Harmony Outcomes 연구를 통해 심혈관질환 예방 효과를 확인했지만, 합의문 제작 후 연구 결과가 발표돼 이번 합의문에는 배제됐다. 경구용 GLP-1 유사체 세마글루타이드 역시 심혈관질환 및 모든 원인에 의한 사망 위험을 낮췄다는 PIONEER 6 연구의 탑라인 결과가 공개됐으나 앞선 두 항당뇨병제와 같은 이유로 합의문에서는 권고되지 않았다.

이어 ACC는 그동안 발표된 임상시험 근거로 각 항당뇨병제 중 엠파글리플로진과 리라글루타이드를 가장 선호하는 약물로 꼽았다. 미국심장학회 합의문은 항당뇨병제의 심혈관 혜택을 검증한 연구가 계속 진행 중이라는 점을 비춰봤을 때 향후 지속해서 개정될 것으로 보이지만, 항당뇨병제를 통해 ASCVD를 동반한 제2형당뇨병 환자의 심혈관 예후를 개선해야 한다는 목적은 변함없을 것이다.

결론

최근 발표된 몇몇 당뇨병 신약들의 긍정적 심혈관 효과들은 특히 심혈관질환의 고위험군 환자들에게 어떤 약제를 쓸 것인가에 대한 행복한 고민들을 더해주고 있다. 혈당조절의 고전적인 전략 즉, 얼마나 낮게, 얼마나 빠르게, 얼마나 일찍, 얼마나 오래, 얼마나 안전하게에 덧붙여, 개별 환자의 심혈관 혜택을 최대로 보장하기 위해 어떤 약제를 선택할 것인가도 최근의 심혈관 아웃컴 연구들(CVOTs)을 통해 추가적으로 고려해야 할 중요한 당뇨병 치료 전략이 됐다.

References

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