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항고혈압제 병용요법·복합제의 심혈관 임상혜택윤영원 연세의대 교수(강남세브란스병원 심장내과)

고혈압은 심혈관질환 발생의 주요 위험인자이며 또한 고혈압의 치료가 심혈관계 사망률과 이환율을 감소시킨다는 것은 잘 알려진 사실이다. 최근에는 고혈압의 진단과 치료면에서 조금 더 공격적인 접근을 추천하고 있으며, 2기 이상의 고혈압의 경우 초기에서부터 2가지 이상 약제의 병용요법을 권유하고 있다. 이론적으로 병용요법은 강압효과를 증가시키며 부작용을 줄일 수 있다. 실제로 대부분의 고혈압 환자에서 치료 목표인 140/90mmHg 미만으로의 강압을 이루기 위해서는 2~3개 약제의 병용요법이 필요하다. 당뇨병이 있거나 만성신질환이 있는 경우는 130/80mmHg 이하로 치료하며 혈압이 치료목표보다 20/10mmHg 이상이면 처음부터 2개 이상 약제의 병용을 추천한다.

저용량 병용요법은 강압효과의 효과가 증대되며 부작용은 적으므로 순응도(compliance)가 좋아지는 장점이 있다. 또한 고정용량(fixed dose) 복합제는 한 가지 제형에 두 가지 이상의 성분을 포함함으로써 약제의 가격을 낮추고 먹는 알약의 개수를 줄여서 환자의 순응도를 호전시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 고정용량 복합제로는 안지오텐신전환효소(ACE)억제제/안지오텐신수용체차단제(ARB)와 이뇨제, ACE억제제/안지오텐신수용체차단제와 칼슘길항제(CCB)가 대표적으로 처방돼 왔고 최근에는 안지오텐신수용체차단제, 칼슘길항제와 이뇨제의 3제 복합제도 복용의 편리성으로 많이 처방이 늘고 있다.

1)이뇨제와 ACE억제제 또는 안지오텐신수용체차단제의 병용

이뇨제와 ACE억제제 또는 안지오텐신수용체차단제의 병용은 이뇨제의 사용에 따른 레닌 분비증가로 인해 발생한 안지오텐신 II 생성, 이로 인한 혈관수축 및 혈압상승을 억제한다. 또한 ACE억제제는 이뇨제에 의해 발생하는 저칼륨혈증, 고당증, 고뇨산증 등의 대사이상을 상쇄할 수 있다.

2)이뇨제와 베타차단제의 병용

이뇨제와 베타차단제의 사용은 이뇨제에 의해 발생하는 레닌 분비증가를 억제할 뿐만 아니라 심근수축력과 심박동수 및 심박출량을 억제해 효과적인 혈압강하를 이룰 수 있는 장점이 있으나 대사이상을 일으킬 수 있어 대사증후군 환자나 당뇨병의 위험이 있는 경우 피하는 것이 좋으며 최근 사용은 감소하고 있다.

3)베타차단제와 칼슘길항제의 병용

베타차단제와 dihydropyridine계의 칼슘길항제 병용요법은 강압효과 증가, 빈맥억제, 항협심증작용 증가를 기대할 수 있다. 그러나 verapamil, diltiazem과 베타차단제의 병용 시 심한 서맥이나 방실 차단이 발생할 가능성을 염두에 둬야 한다.

4)ACE억제제 또는 안지오텐신수용체차단제와 칼슘길항제의 병용

ACE억제제는 칼슘길항제의 혈관확장에 의한 교감신경계 자극을 억제시킨다. 또한 만성 신부전 환자에서 신기능 악화없이 혈압을 효과적으로 조절할 수 있으며 소량 병용 시에도 우수한 혈압 강하효과를 얻을 수 있는 장점이 있다. ACCOMPLISH 연구 이후 많이 처방되고 있으며, 최근에는 더 강한 강압효과를 위해 이뇨제가 추가로 복합된 3제 복합제도 많이 처방되고 있다.

5)그 외 혈압강하제 병용요법

많이 처방되지 않지만 특별한 적응증이 있는 경우 thiazide 이뇨제와 potassium-sparing 이뇨제, 이뇨제와 알파차단제, 이뇨제와 clonidine, methyldopa의 사용도 고려될 수 있다.

- ASCOT

2005년 Lancet지에 발표된 ASCOT연구에 따르면 고혈압에 3 개 이상의 심혈관계 위험인자가 동반된 1만 9257명의 환자를 대상으로 amlodipine에 perindopril을 필요에 따라 추가로 투여한 경우 atenolol에 bendroflumethiazide를 추가한 경우에 비해 primary endpoint인 nonfatal myocardial infarction과 fatal coronary heart disease는 차이가 없었지만 fatal and non-fatal stroke (327 vs 422; p=0.0003), total coronary endpoint (753 vs 852, p=0.007), total cardiovascular events and procedures (1362 vs 1602, p<0·0001), all-cause mortality(738 vs 820, p=0.025), new-onset diabetes (567 vs 799, p<0.0001) 등이 적었다고 보고했고, 이 결과는 고위험군 고혈압군에서 관동맥질환의 예방에 칼슘길항제와 ACE억제제의 병용요법이 다른 약제조합에 비해 효과적임을 보여줬다.

- ACCOMPLISH

2008년 New England Journal of Medicine에 발표된 ACCOMPLISH 연구에서는 관동맥질환 같은 심혈관계 질환 또는 당뇨의 과거력이 있는 고위험 고혈압환자에서 ACE억제제에 칼슘길항제를 병용한 경우와 이뇨제를 병용한 경우를 비교하였다. 1만1506명의 환자에서 benazepril과 amlodipine의 조합이 benazepril과 hydrochlorothiazide의 조합과 비교했을 때 36개월의 추적기간동안 primary outcome(death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, hospitalization for angina, resuscitation after sudden cardiac arrest, coronary revascularization)을 2.2% 줄였다(9.6% vs 11.8%, relative risk reduction 19.6%). 따라서 위 연구들을 토대로 심혈관계 고위험군 고혈압환자에서 ACE억제제와 칼슘길항제의 병용요법을 고려할 수 있겠다.

- ADVANCE

당뇨병 환자에서 고정용량 복합로 perindopril과 indapamide를 투여함으로써 예후를 개선시킨 보고가 있다. 2007년 Lancet지에 발표된 ADVANCE연구에 따르면 1만 1140명의 제2형당뇨병 환자를 대상으로 분석한 결과 active treatment군에서 placebo군에 비해 macrovascular event와 microvascular event가 의미있게 줄었다고 보고했다(relative risk reduction 9%, 15.5% vs 16.8%).

- CHARM-Added·ONTARGET

ACE억제제와 안지오텐신수용체차단제를 병용함으로써 rennin-angiotensin system(RAS)을 보다 철저히 차단해 혈압조절뿐만 아니라 심장보호, 신장보호 효과가 우수하리라는 생각 하에 진행된 연구로 2003년 발표된 심부전환자를 대상으로 한 CHARM-Added 연구와 2008년 심혈관계 고위험군을 대상으로 한 ONTARGET 연구가 있다. 이들의 결과에 따르면 고혈압, 심부전, 신기능보호 모두에 이중 RAS 차단(dual RAS blockade)의 추가적인 효과는 없는 것으로 보고됐다. 따라서 아직까지는 ACE억제제와 안지오텐신수용체차단제의 병용요법은 권장되지 않는다.

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