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REDUCE-IT을 통해본 중성지방 관리전략조상호 한림의대 교수(한림대성심병원 순환기내과)
천대영 한림의대 임상강사

죽상동맥경화성 심혈관질환(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)에서 스타틴 약물을 사용하는 것은 기본적인 치료방법이다. 스타틴이 심혈관계 질환 발생의 위험감소에 지대한 역할을 하였지만, 여전히 당뇨 및 다른 대사질환이 있는 환자들은 심혈관계 질환 발생의 위험도가 높다. 특히 대사질환 중에서 중성지방(triglycerides, TG)이 올라가 있는 경우 심혈관계 질환의 위험이 높아진다고 알려져 있어 중성지방을 낮추는 약물들이 개발됐고, 이는 현재까지 niacin, fenofibrate, 오메가-3 지방산(omega-3 fatty acid, O3FA)을 들 수 있다.

Niacin, fenofibrate는 심혈관계 질환의 감소에 효과가 없다고 밝혀졌다. 특히 niacin 제제 자체는 facial flushing이라는 부작용이 심해 사용에 어려움을 겪었고 이를 보완한 niacin/laropiprant 복합제제도 비록 부작용을 보완했으나 AIM-High 연구에서 심혈관사건을 경감시키지 못해 시장에서 퇴출됐다. Fenofibrate 제제는 당뇨병 환자를 대상으로 한 ACCORD 연구와 FIELD 연구에서 전체적인 심혈관 이득은 보이지 않았으나 TG가 높고 HDL-C가 낮은 환자에서는 심혈관사건을 감소시킬 수 있는 가능성을 보인 바 있어서 이러한 특정 군만을 사용한 연구 데이터가 필요한 실정이다.

O3FA가 중성지방의 혈중농도를 낮추게 되면, 심혈관계 질환 발생의 위험이 감소할 것이라는 가정 하에 여러 연구들이 진행됐다. 2018년 JAMA에서 발표한 O3FA를 사용한 환자군 500명 이상을 1년 이상 치료한 연구 10개에 대한 메타분석에서, 2007년 일본에서 일본 환자들만을 대상으로 한 Japan EPA Lipid Intervention Study(JELIS) 연구만이 치료에 효과가 있는 결과가 나왔고, 그 외 9개의 연구는 효과 없음으로 밝혀져 메타분석에서도 스타틴 단독 사용군에 비해 스타틴과 O3FA 병합군이 심혈관계 질환에 대한 이득이 없다고 해석됐다.

그런데 최근 JELIS에서만 O3FA의 여러 subtype중 Eicosapentaenoic acid(EPA)와 Docosahexaenoic acid(DHA) 혼합제제가 아닌, EPA만을 고용량으로 사용(기존 연구들은 EPA를 226~1100mg/day로 사용)한 것에 기반해 미국을 포함한 11개 나라에서 평균 4.9년간 highly purified EPA인 icosapent ethyl을 하루 4g 먹는 용법으로 Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl – Intervention Trial(REDUCE-IT) 연구가 진행됐다.

이 연구의 착안은 EPA가 DHA와는 다른 방식으로 세포막 구성, 지질 대사 및 세포막 지질 산화에 영향을 끼친다고 밝혀졌기 때문이다. 즉, 세포막의 안정성에 EPA가 기여를 한다는 기초 연구 등에 바탕을 두고 임상사건을 살펴본 연구이다. TG를 낮추는 다른 약물과는 달리 EPA는 염증 마커(inflammation marker), 콜레스테롤 결정(cholesterol crystal) 형성, 내피세포기능이상(endothelial dysfunction)을 줄인다고 돼 있으며, 다양한 ApoB- 함유 지단백질 입자의 산화적 변형뿐만 아니라 HDL의 기능성 증가의 효과가 있음이 밝혀졌다.

REDUCE-IT은 기존에 이미 4주 이상 안정적인 용량의 스타틴 치료를 하고 있어 저밀도 콜레스테롤(Low-density cholesterol, LDL)의 혈중농도가 41~100mg/dL이 유지되는 환자 중 공복 중성지방의 혈중농도가 150~499mg/dL로 조절되지 않는 환자군을 대상으로 한 연구이다. 2차예방 대상 환자가 70%, 당뇨병 환자가 60%, TG > 200mg/dL이며 HDL-C < 35mg/dL인 환자는 20% 차지 하였고 전체환자 중 TG > 200mg/dL인 환자는 61%를 차지해 기저의 심장질환 위험도가 낮지 않은 환자를 대상으로 한 연구이다.

Primary end point는 심혈관계 사망, 치명적이지 않은 심근경색증 및 뇌졸중, 관상동맥 재개통(coronary revascularization) 및 불안정 협심증으로 인한 입원이었다. 통계적으로 매우 유의미하게(p<0.001) 연관 위험도의 25% 감소 및 절대 위험도의 4.8% 감소가 관찰됐다. 또한 secondary end point인 심혈관계 사망, 치명적이지 않은 심근경색증 및 뇌졸중에 대한 비교에서도 총 26%, 각각에 대한 비교에서 심혈관계 사망을 20%, 심근경색증 사망을 31%, 뇌졸중 사망을 28% 낮췄다. Tertiary end point인 sudden cardiac death 및 cardiac arrest도 각각 31%와 48% 낮췄으며, 부작용으로는 출혈 위험도가 2.7% vs 2.1%, 심방세동 혹은 조동이 3.1% vs 2.1% 위약군에 비해 높게 나타난 것 외에는 없었다. 다만 모든 원인에 의한 사망은 낮추는 경향을 보였으나 통계적 의미는 없었다.

REDUCE-IT과 동시에 AHA 2018에 발표되고 NEJM에 출간된 VITAL 연구는 omega-3를 대상으로 1차예방 효과를 본 것으로, 이 연구는 심혈관계 사건의 감소를 증명하지 못했다. 연구 대상자가 기저 위험도가 낮은 일반인을 대상으로 했다는 점과 omega-3 약제의 조성성분(즉 EPA의 함유량과 전체용량)이 달랐다는 점이 이러한 상반된 결과를 초래했다고 생각돼, 이미 심혈관질환을 앓았거나 그 위험도가 높은 환자에서 omega-3 지방산 제제 중 EPA 제제가 현재까지는 가장 유망하다고 생각한다.

Omega-3 지방산 제제는 이러한 훌륭한 결과가 나왔으나 현재 시판 중인 대부분의 O3FA 제제는 FDA의 승인을 받지 않았거나 over-the-counter(OTC)로 분류돼 정제 및 그 용량이 표기와 다르게 정확하지 않고, 유통과정 중에 빛이나 오염물에 의해 산화되기 쉬워 함량의 변화가 많으며, 정확하다 하더라도 실제 연구에 쓰인 만큼의 용량을 먹기에는 많은 양을 복용해야 하므로 지금 바로 임상에 적용하기에는 시간이 걸릴 것으로 보인다. 즉 현재 국내시판 중인 전문의약품의 omega-3 제제는 DHA+EPA가 약 1:1로 복합된 약제로서 상기 REDUCE-IT 연구의 EPA의 순수용량을 만족시키기 위해서는 8~10 이상의 tablet을 복용해야 하는 단점이 있어 실제 적용이 매우 제한적이다. 향후 Statin Residual Risk Reduction with EpaNova in High Cardiovascular Risk(STRENGTH)를 포함한 RESPECT-EPA(일본) 및 OMEMI(노르웨이)가 2020~22년 발표예정으로 결과를 지켜봐야 하겠다.

상기에 이미 기술한 바대로 당뇨병 환자 중 TG가 높고 HDL-C가 낮은 환자에서 fenofibrate의 가능성을 보인 바, 이러한 환자군 중 당뇨병 환자로서 심혈관사건의 2차예방 및 그 위험성이 높은 환자 중 스타틴을 쓰면서도 잔존 위험이 높은 환자에서는 EPA 혹은 fenofibrate의 사용은 합리적일 수 있다고 생각한다. 추후 당뇨병 환자로서 TG가 높고 HDL-C가 낮은 환자만을 대상으로 한 대규모 연구에서 EPA와 fenofibrate의 효능이 임상적으로 다시금 입증이 된다면 이들은 추가적인 심혈관사건을 줄이는 또 하나의 무기로서 확고한 역할을 할 것이라고 생각한다.

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