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뇌졸중 환자 DAPT 급성기 조기치료로 단기간 권고출혈위험 줄이는 게 관건…클로피도그렐 주목
  • 이상돈 기자
  • 승인 2019.04.10 18:51
  • 호수 74
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미국심장협회(AHA)와 뇌졸중협회(ASA)는 ‘뇌졸중 2차예방 가이드라인’을 통해 “경한 허혈성 뇌졸중(minor ischemic stroke) 또는 일과성뇌허혈발작(TIA) 후 24시간 이내에 아스피린 + 클로피도그렐 병용치료를 고려할 수 있고, 이를 3개월 동안 지속할 수 있다(IIb, B)”고 밝혔다. 뇌졸중 2차예방을 위한 전략으로 단기간의 이중항혈소판요법(DAPT)을 조기에 적용할 수 있도록 권고한 것이다. 이 권고안의 근거가 된 것이 바로 CHANCE 연구다. 지난 2013년 국제뇌졸중학술대회(ISC 2013)에서는 DAPT 전략의 뇌졸중 예방효과를 검증한 CHANCE 연구결과가 발표됐다. 연구는 경한 뇌졸중이나 TIA 환자의 급성기 조기치료 전략으로 아스피린과 클로피도그렐의 DAPT 전략을 적용했을 경우 뇌졸중 발생을 얼마나 줄일 수 있는지를 검증했다. 결과는 클로피도그렐에 아스피린을 더해 치료한 결과, 아스피린 단독과 비교해 단기적으로 뇌졸중 재발위험을 유의하게 낮출 수 있었다.

뇌졸중과 DAPT

경한 뇌경색이나 TIA는 뇌졸중의 위험을 알리는 경고신호로 알려져 있다. 경한 뇌경색은 뇌졸중 증상이 지속되지만 환자에게 장애를 야기하지 않는 상태로 중한 뇌졸중(major stroke)에 선행되는 경우가 많다.

미니 뇌졸중(mini stroke)으로 불리는 TIA는 심하게 좁아진 뇌혈관으로 피가 흐르지 못하다 다시 흐르거나, 뇌혈관이 혈전에 의해 막혔다 다시 뚫린 것으로 잠시 증상이 나타났다가 수분 또는 수시간 내에 사라진다. TIA나 경한 뇌경색 환자에서 2차적으로 발생할 수 있는 뇌졸중 위험을 막기 위해 신속한 진단과 치료가 강조되고 있지만, 급성기의 조기치료 효과에 대해서는 많은 것이 알려져 있지 않았다.

CHANCE 연구는 이러한 환자들에서 클로피도그렐에 아스피린을 더하는 DAPT의 조기적용을 통해 뇌졸중 위험을 유의하게 줄일 수 있다는 것을 처음 보고했다. 증상발생 24시간 이내에 저용량 아스피린 단독 또는 클로피도그렐과 아스피린 병용군으로 무작위 배정돼 치료를 받은 환자들을 90일간 관찰한 결과, DAPT 그룹의 뇌졸중 발생빈도 아스피린 단독군과 비교해 32% 낮았다(P<0.001). 2차 종료점이었던 뇌졸중, 심근경색증, 혈관 원인 사망의 복합빈도 역시 병용군의 위험도가 31% 낮아 유의한 차이를 보였다(P<0.001). 출혈성 뇌졸중 빈도는 두 그룹 모두 0.3%로 차이가 없었고, 출혈위험 역시 통계적으로 유의한 차이가 없었다.

연구는 DAPT 조기치료를 통해 경한 뇌경색이나 TIA에 이어지는 뇌졸중 발생을 줄일 수 있었다는데 의미를 둘 수 있다. 연구를 주도한 미국 캘리포니아대학 Claiborne Johnston 교수는 “이들 환자에게 조기에 이중항혈소판요법을 시작하면 2차적으로 발생하는 뇌졸중 위험을 30% 이상 줄일 수 있을 것”이라고 밝혔다.

뇌졸중과 클로피도그렐

대표적 P2Y12억제제 클로피도그렐은 뇌혈관질환에서도 아스피린 또는 아스피린 + 디피리다몰 서방형과 함께 항혈소판요법 1차선택으로 권고되고 있다. AHA·ASA는 ‘뇌졸중 2차예방 가이드라인’에서 “클로피도그렐은 뇌졸중 2차예방에 있어 아스피린 또는 아스피린 + 디피리다몰 서방형을 대체할 수 있는 타당한 선택”이라며 뇌졸중 또는 TIA 환자의 항혈소판 치료전략으로 클로피도그렐을 앞세우고 있다.

뇌졸중 환자에서 클로피도그렐의 선택에는 항혈소판 효과에 더해 낮은 출혈위험, 특히 두개내출혈 감소혜택이 크게 작용한다. 클로피도그렐을 통한 1차 항혈소판치료의 근거는 다양하다. 클로피도그렐과 아스피린 단독요법을 비교한 CAPRIE(Lancet 1996) 연구에서부터 클로피도그렐 단독과 아스피린 + 디피리다몰을 비교한 PRoFESS(NEJM 2008), 클로피도그렐 단독과 클로피도그렐 + 아스피린 병용을 비교·검증한 MATCH(Lancet 2004) 연구 등이 대표적이다. 여기에 뇌졸중 환자에서 클로피도그렐 또는 아스피린 단독과 클로피도그렐 + 아스피린 병용효과를 비교한 메타분석(Annals of Internal Medicine 2013) 역시 클로피도그렐 단독요법의 유효성과 안전성에 대한 힌트를 제공하고 있다.

이들 연구를 종합적으로 분석해 보면, 한 가지 일관된 결론이 뚜렷하게 나타난다. 클로피도그렐 단독요법의 심혈관사건 예방효과가 적어도 아스피린 단독 또는 아스피린 + 클로피도그렐 병용과 비교해 우수하거나 대등하고, 출혈 측면에서는 아스피린보다 위험도가 낮다는 것이다.

클로피도그렐 vs 아스피린

CAPRIE 연구에서 클로피도그렐 단독요법은 아스피린과 비교해 죽상동맥경화성 혈관질환 환자들의 심혈관사건(허혈 뇌졸중, 심근경색증, 혈관 원인 사망) 위험을 유의하게 낮췄다. 동시에 뇌졸중 병력자들을 대상으로 한 하위그룹 분석에서는 통계적으로 유의한 차이는 아니었으나, 아스피린 치료 대비 심혈관사건 위험을 낮추는 경향이 관찰됐다(상대위험도 7.3%↓, P=0.26).

클로피도그렐 vs 아스피린 + 디피리다몰

클로피도그렐 단독요법은 아스피린 + 디피리다몰 서방형과의 비교에서도 뇌졸중 예방효과를 확인해 주고 있다. 2만 332명의 허혈성 뇌졸중 환자들을 대상으로 두 요법을 비교한 PRoFESS 연구에서 뇌졸중 재발빈도는 클로피도그렐군 8.8% 대 아스피린 + 디피리다몰 9.0%로 유의한 차이가 없었다(hazard ratio 1.01, 95% CI 0.92-1.11).

비열등성을 검증코자 했던 연구팀은 결과가 사전규정된 hazard ratio 1.075 기준에 미치지 못함에 따라 “아스피린 + 디피리다몰이 클로피도그렐에 비해 열등하지 않다는 것을 입증하는 데 실패했다”고 밝혔다. 적어도 클로피도그렐 단독요법이 아스피린 + 디피리다몰 병용요법과 비교해 대등한 임상혜택을 담보한다는 것이다. 반면 출혈위험은 병용군에서 증가했다.

아스피린 역시 아스피린 + 디피리다몰과의 비교·검증 데이터를 갖고 있다. 하지만 ESPRIT(Lancet 2006) 연구에서 아스피린 + 디피리다몰 서방형의 병용이 아스피린 단독에 비해 우수한 효과를 나타내 클로피도그렐과 대비된다. 클로피도그렐 단독요법이 PRoFESS 연구에서 아스피린 + 디피리다몰 병용과 비교해 대등한 뇌졸중 재발예방 효과가 있었다는 점을 고려할 때 뇌졸중 2차예방에 있어 아스피린 대비 클로피도그렐의 상대적 우수성을 추론할 수 있다.

클로피도그렐 출혈위험

한편 클로피도그렐 단독요법은 PRoFESS, MATCH, CHARISMA(American Journal of Heart 2004) 연구 등에서 이중항혈소판요법(아스피린 + 클로피도그렐, 아스피린 + 디피리다몰)과 비교해 뇌졸중을 포함한 주요 심혈관사건 위험을 적어도 대등하게 낮추면서 출혈, 특히 두개내출혈 위험은 유의하게 낮추는 것으로 일관되게 보고되고 있다.

MATCH와 CHARISMA 연구를 한자리에 놓고 비교해 보면, 매우 흥미로운 데이터를 접하게 된다. MATCH 연구는 추가적인 혈관 위험인자를 보유한 허혈 뇌졸중 또는 일과성뇌허혈발작(TIA) 환자 7599명을 대상으로 클로피도그렐에 아스피린을 더하는 이중항혈소판요법과 클로피도그렐 단독요법을 비교했다.

그 결과 병용군에서 뇌졸중·심근경색증을 포함하는 주요 심혈관사건 복합빈도가 15.7%로 클로피도그렐 단독군(16.7%)에 비해 6.4% 낮았으나 통계적 유의성은 확보하지 못했다. 클로피도그렐 단독이 병용과 비교해 적어도 대등한 임상혜택을 보인 것이다. 한편 생명을 위협하는 출혈위험은 2.6% 대 1.3%로 클로피도그렐 + 아스피린 병용군이 더 높았다.

주목해야 할 대목은 클로피도그렐 단독과 클로피도그렐 + 아스피린 병용을 비교했다는 것이다. 결과적으로 클로피도그렐에 아스피린을 더했더니, 클로피도그렐 단독과 비교해 심혈관사건 위험감소 혜택은 변화가 없었으나 출혈위험은 증가했다.

반면 CHARISMA 연구는 다수의 심혈관 위험인자를 가진 1만 5000명 이상의 환자들을 대상으로 아스피린 + 클로피도그렐 병용을 아스피린 단독과 비교했다. 결과는 병용군과 단독군의 심혈관사건 위험에 유의한 차이가 없었다(6.8% 대 7.3%, P=0.22). 하지만 죽상동맥경화성 질환이 명백한 하위그룹을 대상으로 한 사후분석에서는 병용군의 심혈관사건 빈도가 유의하게 감소했다. 여기서 또 한 가지 주목해야 할 대목은 중증출혈위험이 1.7% 대 1.3%로 병용군과 단독군 사이에 유의한 차이가 없었다는 점이다(P=0.09).

두 연구의 출혈 관련 안전성 데이터를 종합해 보면, 클로피도그렐에 아스피린을 더하면 클로피도그렐 단독에 비해 출혈위험이 증가하지만 아스피린에 클로피도그렐을 더할 경우 아스피린 단독과는 차이가 없다는 것이다. PRoFESS 연구에서도 클로피도그렐 단독요법은 아스피린 + 디피리다몰 병용과 비교해 뇌졸중 재발 상대위험도는 통계적으로 의미 있는 차이가 없었으나, 주요출혈 위험은 유의하게 낮았다.

메타분석과 출혈 안전성

클로피도그렐의 낮은 출혈위험은 메타분석에서도 확연히 드러난다. 장기간 병용(아스피린 + 클로피도그렐)과 단독치료(아스피린 또는 클로피도그렐)의 뇌졸중 예방효과 및 두개내출혈 부작용 위험을 비교한 결과, 병용치료에 비해 아스피린 단독은 두개내출혈의 부작용은 차이가 없으나 통계적으로 유의하지 않은 상태에서 뇌졸중 재발방지 효과가 떨어지는 경향을 보였다(아스피린 단독 대비 병용치료의 뇌졸중 재발 위험도 relative risk 0.89, 95% CI 0.78-1.01).

클로피도그렐의 경우, 뇌졸중 재발방지 효과에는 차이가 없었으나 두개내출혈 부작용은 유의하게 낮았다(클로피도그렐 단독 대비 병용치료의 두개내출혈 위험도 relative risk 1.46, 95% CI 1.17 to 1.82). 결론적으로 클로피도그렐 단독요법이 클로피도그렐 + 아스피린 병용과 비교해 뇌졸중 위험은 대등하게 조절하면서 출혈위험은 낮춘다는 것이다. 따라서 고위험군 환자에서 장기간 항혈소판제를 사용하는 경우 단독요법으로 아스피린보다는 클로피도그렐이 더 좋은 선택일 수 있다는 것이 전문가들의 설명이다.

항응고제 + 클로피도그렐

심·뇌혈관질환 분야에서 항혈소판제 클로피도그렐의 출혈위험 관련 안전성을 보고한 데이터로는 WOEST 연구 또한 빼놓을 수 없다. 심방세동 또는 인공판막 치환술로 인해 경구 항응고제 치료를 받고 있는 환자가 관상동맥사건 때문에 경피적관상동맥중재술(PCI)을 받아야 하는 경우, 임상의들은 난제에 직면하게 된다. 경구 항응고제 + 이중항혈소판요법(클로피도그렐 + 아스피린)으로 불리는 3제요법을 적용해야 하는데, 이 경우 출혈위험을 고려하지 않을 수 없기 때문이다.

Lancet 2013에 발표된 WOEST 연구는 이러한 환자들에게 항혈소판요법 중 클로피도그렐을 단독 적용해 출혈위험을 보다 줄인 상태에서 효과는 그대로 가져갈 수 있는 해법을 처음으로 제시하고 있다. 연구팀은 3제 항혈전요법이 필요한 환자에서 이중항혈소판요법이 아닌 클로피도그렐 단독요법만 적용할 경우 효과와 안전성을 검증코자 했다. 즉 아스피린을 빼고 경구 항응고제와 클로피도그렐의 2제요법만 적용했을 때 출혈위험을 줄이고 효과는 그대로 가져갈 수 있는지를 본 것이다.

1년간의 관찰결과, 클로피도그렐 단독군의 출혈빈도는 19.4%로 클로피도그렐 + 아스피린군의 44.4%와 비교해 상대위험도가 64%나 낮았다(P<0.0001).  다중 출혈사건 역시 2.2% 대 12.0%로 클로피도그렐 단독군의 위험도가 유의하게 낮았다. 심혈관사건 복합빈도를 2차 종료점으로 평가한 결과, 클로피도그렐 단독군의 효과가 아스피린 + 클로피도그렐군에 비해 뒤지지 않는 것으로 나타났고 사망률은 오히려 단독군이 낮았다.

사망률, 심근경색증, 뇌졸중, 표적병변재시술, 스텐트 혈전증의 복합빈도가 31명(11.1%) 대 50명(17.6%)으로 클로피도그렐 단독군의 위험도가 40% 유의하게 낮았다(hazard ratio 0.60, P=0.025). 사망률은 7명(2.5%) 대 18명(6.3%)으로 클로피도그렐 단독의 상대위험도가 61%까지 크게 개선되면서(P=0.027), 전체 심혈관사건 예방효과를 끌어올렸다.

 

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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