B형간염, ‘코어단백질 억제제’ 적용 눈앞?

유럽간학회(EASL)의 연례학술대회(ILC 2019)가 4월 10~14일 오스트리아 빈에서 열렸다. 올해 학술대회에서도 간염은 주요 주제 중 하나로 논의됐다. 특히 B형간염 관련 세션에서는 B형간염 박멸을 위한 전세계적인 관리전략도 발표되면서 관심이 모였다. ICE-HBV 전략으로 명명된 B형간염 치료전략은 B형간염 바이러스를 조절(control)하는 것 이상의 완치(cure)가 필요하고, 궁극적으로 만성 B형간염으로 인한 간경변증, 간암 위험을 떨어뜨리는 방향으로 진행해야 한다는 것이다. B형간염 완치를 위한 세부전략으로는 감염된 세표만 박멸(elimination)하는 전략과, B형간염 바이러스 질환의 전체 진행 시간대(time-clock)를 앞당겨 간암 위험도와 연관성을 보이는 B형간염 바이러스 DNA의 합성(integration)에 대한 치료를 현재 권고되는 시점보다 빠르고 강하게 한다는 것이다. 최신 연구가 발표되는 Late-Breaker 세션에서는 새롭게 제시된 B형간염 치료방향에 부합하는 연구들이 선보였다.

ABI-H0731 2a임상 중간분석

Late-Breaker 세션에서는 B형간염의 새로운 치료제로 관심을 모으고 있는 코어 단백질 억제제(core protein inhibitor)인 ABI-H0731의 2a임상 2개에 대한 중간분석결과가 발표됐다. 연구결과 초치료 및 바이러스가 억제된 만성 B형간염 환자에서 뉴클레오사이드(타이드) 아날로그(NUC)와 병용했을 때 좋은 내약성을 보였고, 초기부터 항바이러스 활동을 보인 것으로 나타났다.

B형간염 코어 단백질 억제제는 B형간염 바이러스의 코어 단백질을 타깃으로 하는 소분자 제제다. B형간염 바이러스 코어 단백질은 B형간염 바이러스 생명주기의 다양한 단계에 연계돼 있는데, 이를 타깃으로 한 ABI-H0731은 만성 B형간염 바이러스의 기능적 완치율을 개선시켜줄 수 있는 약물로 기대되고 있다.

이번 ILC 2019에서는 2개의 각기 다른 코호트 연구에서 ABI-H0731와 NUC 병용전략을 분석한 중간결과가 발표됐다.

1개의 연구에서는 B형간염 e항원 양성 또는 음성인 만성 B형간염 환자 중 NUC 표준 전략으로 B형간염 바이러스가 잘 억제되고 있는 이들을 대상으로 ABI-H0731 300mg과 위약을 투여했고(ABI-H0731-201 연구), 또 다른 연구에서는 B형간염 e항원 양성 초지료 환자에게 엔테카비르 + ABI-H0731 300mg 또는 위약을 투여해 평가했다(ABI-H0731-202 연구).

1차 효과 종료점은 ABI-H0731-201 연구에서는 치료 24주 시점 B형간염 s항원·e항원 log10 감소, ABI-H0731-202 연구에서는 12주 및 24주 시점 B형간염 DNA log10 감소였다.

ABI-H0731-201 연구를 분석한 결과 총 73명의 환자 중 643명이 12주까지 치료를 받았고, 24주까지 치료를 받은 환자는 9명이었다. 12주 시점에서 ABI-H0731 + NUC를 투여받은 환자군에서는 B형간염 바이러스 RNA가 2.34log10IU/mL 감소했다. 위약 + NUC군에서는 0.05log10IU/mL 감소한 것으로 나타났다(P＜0.001). 24주 시점에는 각각 2.20log10IU/mL, 0.15log10IU/mL 감소해 일관된 효과를 보였다(P=0.012).

ABI-H0731-202 연구에서는 12주 치료를 완료한 환자는 24명, 24주 치료를 완료한 환자는 12명이었다. 12주 시점 B형간염 바이러스 DNA는 엔테카비르 + ABI-H0731 병용군에서 4.54log10IU/mL, 엔테카비르 + 위약군에서 3.29log10IU/mL 감소해 차이를 보였다(P＜0.011). B형간염 바이러스 RNA도 엔테카비르 + ABI-H0731 병용군에서 2.27log10IU/mL, 엔테카비르 + 위약군에서는 0.44log10IU/mL 감소했다(P＜0.005).

테노포비르, 간암위험 감소효과

만성 B형간염 치료의 궁극적인 목적으로 간암 위험 감소가 제시되고 있는 상황에서 테노포비르(TDF)가 엔테카비르(ETV) 대비 간암 발생위험이 낮다는 점이 재확인됐다.

홍콩 중국대학 Grace Lai-Hung Wong 교수는 홍콩 내 만성 B형간염 환자 2만 9000명 이상을 대상으로 한 대규모 관찰연구 분석결과를 발표했다. 이 연구에서는 TDF가 ETV 대비 간암 발생 위험을 3분의 1 이상 감소시킨 것으로 나타났다.

특히 이번 연구는 올해 초 발표된 울산의대 소화기내과 임영석 교수팀이 발표한 연구(JAMA Oncol. 2019)와 같은 맥락을 보인다는 점에서도 관심을 모았다. 즉 간암 예방에서 TDF가 ETV 대비 더 뛰어났다는 것이다.

이번 연구에서는 홍콩 내 클리닉만성 B형간염 환자 2만 9123명을 대상으로 TDF나 ETV를 6개월 이상 기간동안 투여했다. 연구시작 전 및 치료직후 6개월 내 암 환자, 간이식 환자는 분석에서 배제했다. 대상인구의 평균 연령은 53.7±13.3세, 남성은 63.5%, 최초에 TDF를 투여받은 환자는 4.2%, ETV를 투여받은 환자는 95.8%였다.

평균 추적관찰기간은 3.3년이었고, 간암 발생률은 TDF군 0.7%, ETV군 5.3%로 차이를 보였다. 5년 누적 간암 발생률은 TDF군 1.3%(95% CI 0.6-2.6%), ETV군 7.5%(95% CI 7.1-7.9%)로 차이를 보였다.

모집된 자료에 대한 다중대체(multiple imputation)을 시행하기 전 분석에서 TDF는 ETV 대비 간암 발생 위험이 54% 낮았고(aHR 0.46, 95% CI 0.23-0.94, P=0.027), 경향성 점수(propensity score)로 다중대체를 시행해 한 후 분석한 결과에서는 간암 위험이 60% 감소한 것으로 나타났다(HR 0.40, 95% CI 0.18-0.86, P=0.019).

임세형 기자 shlim@mostonline.co.kr

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