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천식 치료에서 IgE 약물의 현주소김유림 한림의대 교수(춘천성심병원 호흡기알레르기내과)

Global Initiative for Asthma(GINA) 가이드라인에서는 천식을 만성 기도염증을 특징으로 한 질환으로 정의하며, 항염증제인 흡입 스테로이드(inhaled corticosteroid, ICS)를 근간으로 한 치료 방향을 권고하고 있다.

대다수의 경증 혹은 증등증 지속적 천식 환자들이 ICS를 표함한 천식 치료제로 증상이 조절되는 데에 반해 여전히 상당수의 환자들이 고용량 ICS와 전신 스테로이드를 필요로 하는 경우가 많으며, 이로 인한 부작용이나 합병증으로 인해 새로운 약제의 수요가 있었던 상황이었다.

2014년 European Respiratory Society/American Thoracic Society 가이드라인에 따라 다른 진단 가능성, 동반 질환, 악화 인자, 순응도 등의 이유를 모두 배제하고, 4~5단계의 치료에 해당하는 고강도의 치료를 지속하였음에도 조절되지 않거나 조절을 위해 전신 스테로이드 사용의 유지가 필요한 환자를 증증 천식으로 정의할 수 있겠으며, 이러한 환자들을 위해 새로이 제안되고 있는 생물학제제에 대해서 몇 가지 알아보고자 한다.

1) IgE 표적치료 

항 IgE 치료제인 omalizumab(Xolair, Genentech/Novartis, San Francisco, CA, USA)은 IgE의 Fc 부분에 결합하는 항 IgE 단일클론 IgG1K 항체로, 호염기구와 비만세포가 활성화되는 것을 차단해 천식악화를 일으킬 수 있는 염증 매개체들이 분비를 막는 역할을 한다. 6세 이상의 흡입 알레르기 감작이 확인된 증등증~중증 천식 환자의 치료를 위해 GINA 5단계 치료로 사용할 수 있고, 피하 주사로 매 2~4주마다 투여한다.

Omalizumab은 IgE 생성과 기도 염증을 감소시키며, 천식 악화를 줄이고, 천식과 관련된 증상과 삶의 질을 호전시켰지만, 폐기능의 개선에는 일정한 결과를 보이지 못했다. 최근 진행된 EXTRA 연구에서는 호기산화질소(FeNO), 혈중 호산구와 혈중 periostin을 측정해 이 세 지표가 높게 측정된 군에서 omalizumab을 투여했을 경우 위약에 비해 악화의 감소를 확인했다. 이처럼 omalizumab은 혈중 호산구, FeNO와 같은 T2 high biomarker가 높은 환자군에서 더 효과적으로 천식 악화를 감소시켰다.

부작용 면에서는 보통 안전하나 0.14%에서 아나필락시스가 발생할 수 있고, 이는 대부분 주사 90~120분 후에 발생하였으므로 주사 후에는 충분한 시간 동안 관찰해야 하겠다.

2) IL-5 표적치료 

IL-5는 호산구 분화와 생존에 중요한 역화를 하며, 천식 환자의 기관지 조직검사를 통해 IL-5 level이 질병의 중등도와 연관이 있다는 것이 알려지면서, 호산구 염증이 심한 중증 천식 환자에 대해서 IL-5를 통한 치료를 고려하게 됐다.

우선 mepolizumab(Nucala, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC, USA)은 단클론 항 IL-5 IgG1K 항체로, 호산구 세포 표면의 IL-5 수용체의 α-subunit에 IL-5가 결합하는 것을 막음으로써, 호산구의 성장, 분화, 동원, 활성화, 생존을 억제하게 된다. 12세 이상의 중증 호산구성 천식의 추가 치료로 미국 FDA 승인을 받았으며, 100mg씩 4주마다 피하로 투여하게 된다. 2016년 4월부터는 국내 식약처에서도 시판 허가를 받아 현재 사용 중에 있다.

Mepolizumab은 DREAM 연구에서 2회 이상의 중증 악화를 동반한 호산구성 천식 환자에서 중증 악화를 감소시켰고, SIRIUS 연구를 통해 전신 스테로이드 사용을 줄이고, 악화를 줄였을 뿐만 아니라, 폐기능 개선 효과를 보였다. 부작용 측면에서도 비교적 안전했는데, 다만 과민성 반응, 대상포진, 기생충 감염에 대한 주의 경고는 있다.

Reslizumab(Cinqair, Teva Respiratory, Frazer, PA, USA)은 단일클론 항 IL-5 IgG4K 항체로, 이 역시 호산구 세포 표면의 IL-5 수용체의 α-subunit에 IL-5가 결합하는 것을 막는 항체이다. 2016년 미국 FDA에서 18세 이상의 중증 호산구성 천식의 추가 치료로 승인됐으며, 국내 식약처에서는 2017년 9월에 시판 허가를 받아 사용 가능해졌다. 4주마다 3mg/kg 정맥주사로 투여하게 된다. Reslizumab 역시 천식 악화 비율을 줄이고 폐기능 개선 효과를 보였으며, 부작용 면에서도 비교적 안전한 것으로 보고됐다. 다만 매우 드물지만 아나필락시스가 발생할 수 있으므로, 투여 중과 투여 후에 환자에 대해서 관찰하는 것이 필요하겠다.

Benralizumab(MedImmune, Gaithersburg, MD, USA)은 다른 항 IL-5 항체와 달리 IL-5 수용체의 α-subunit에 결합하는 IL-5 IgG1K 항체로, 호산구의 증식과 활성화를 억제한다. 미국와 유럽에서는 12세 이상의 중중 호산구성 천식의 추가 치료제로 승인받았으나, 현재 국내 시판은 허가되지 않은 상태로, 국내에서의 사용은 제한이 있다. 하지만. 이 약제 역시 여러 임상연구를 통해 천식 악화의 감소 등의 효과를 보였으며, 비교적 안전한 것으로 확인됐고, 피하주사이면서도 8주 간격으로 투여할 수 있는 장점이 있어서, 향후 사용을 기대해 볼 수 있겠다.

3) IL-4 표적치료 

Dupilumab(Regeneron/Sanofi, Tarrytown, NY and Paris, France)은 IL-4와 IL-13에 의해 활성화되는 type 2 수용체의 일부분인 IL-4 수용체 α (IL-4Rα) subunit에 대한 단클론항체로, 이전의 2a·2b임상에서 호산구성, 비호산구성 천식에서 모두 좋은 결과를 보인 가운데, 3상임상 결과를 기다리는 중이다.

4) 그 외 치료 

현재까지 중증 천식과 관련된 대부분의 연구는 주로 IgE, 혈중 호산구 혹은 호기산화질소와 같은 T2 표지자가 증가한 T2 high 천식 환자에 대한 연구가 주로 이뤄졌고, T2 low 천식의 발생 기전이 상대적으로 잘 알려져 있지 않았다. 일반적으로 T2 low 천식은 Th1 혹은 Th17 세포의 활성화와 그 결과로 인한 IFN-γ와 IL-17 증가로 인해 주로 호중구의 증가가 두드러지고, TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12 family 등이 증가하며, 보통 발병이 늦고, 비아토피성 천식으로 스테로이드 치료에 반응이 떨어진다고 한다. T2 low 천식에 대해서 TNF-α 표적치료, Th17 표적치료 등이 현재 임상 연구 중에 있으나, 뚜렷한 결과를 없는 상태이다.

현재까지 많은 생물학제제들이 개발되어 임상에서 사용되고 있는 것은 중증 천식 환자를 치료하는 데에 있어서 큰 도움이 되고 있다. 하지만. 여러가지 생물학제제들이 출시될 때, 의사들은 각각의 생물학적 제제의 적절한 치료 대상군을 파악해 사용할 수 있도록 하는 것이 중요하겠다.

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