ACC·AHA

최근 미국심장학회(ACC)와 심장협회(AHA)가 보고한 고혈압 가이드라인을 보면 항고혈압제 병용요법의 시작시점이 더 앞당겨진다. 양 학회는 스스로 지정한 고혈압 2단계(140/90mmHg)의 환자, 그리고 목표혈압보다 20/10mmHg를 상회하는 경우에 서로 다른 기전의 2개 약제(2제병용 또는 고정용량 복합제)로 치료를 시작하도록 했다.

140/90mmHg 이상부터 항고혈압제 병용요법을 적용할 수 있다는 것이다. 더불어 “대부분의 고혈압 환자에서 처음부터 2개 이상의 약제를 적용하는 항고혈압제 병용요법이 최선의 치료일 수 있다”고 부연했다.

대한고혈압학회

우리나라는 항고혈압제 병용요법을 치료초기부터 적용할 수 있다고 명시하고 있다. 대한고혈압학회는 새 고혈압 진료지침을 통해 “혈압이 160/100mmHg 이상이거나 목표혈압보다 20/10mmHg 이상 높은 고위험군에서는 강압효과를 극대화하고 혈압을 빠르게 조절하기 위해 처음부터 항고혈압제를 병용투여할 수 있다”고 권고했다.

더불어 “병용요법의 경우에는 약물 순응도를 개선한다는 측면에서 첫치료에 단일제형 복합제를 고려해볼 수 있다”고 부연했다. 학회는 병용요법과 관련해 “고혈압 환자의 3분의 2 이상이 한 가지 항고혈압제로 혈압조절이 되지 않고 서로 다른 기전의 두 가지 이상의 항고혈압제가 필요하다”며 항고혈압제 병용요법의 필요성을 설명했다.

SPRINT

항고혈압제 병용요법의 초기적용은 새 고혈압 가이드라인의 근거가 된 SPRINT 연구에서도 확인할 수 있다. SPRINT의 목적은 수축기혈압 목표치를 120mmHg 미만으로 가정하고, 이 수준까지 낮췄을 때 기존 140mmHg 미만과 비교해 임상혜택이 어떻게 달라지는지를 보는 것이었다. 연구결과를 도출해 내기 위해서는 심혈관질환 고위험군인 시험군 환자들의 혈압을 120mmHg 미만으로 낮추는 것이 급선무였다.

연구등록 시점에서 시험군(집중조절)과 대조군(표준조절)의 수축기혈압은 132mmHg 이상이 34% 대 33%, 133~144mmHg이 32% 대 33%, 145mmHg 이상이 동일하게 34%를 차지했다. 흥미로운 점은 연구시작 시점 양 그룹에서 사용된 항고혈압제의 수가 모두 1.8개였다는 것이다. 치료·관찰 과정에서 120mmHg 미만을 목표로 하는 집중 혈압조절군의 경우, 평균 3개의 항고혈압제를 사용했다. 140mmHg 미만을 목표로 하는 표준치료군 역시 혈압강하에 사용된 항고혈압제가 평균 2개였다.

치료 항고혈압제 수가 2개인 경우는 집중과 표준조절군에서 각각 30.5%와 33.3%, 3개는 31.8%와 17.2%, 4개 이상인 경우는 24.3%와 6.9%에 달했다. 집중조절군에서는 2제병용과 더불어 3제·4제병용까지 더 많은 항고혈압제가 투여된 것이다.

종합적으로 보면 집중조절군에서는 거의 대부분의 환자가 2개 이상의 항고혈압제로 치료받았다는 것을 알 수 있다. ̒The Lower’ 혈압조절을 위해서는 ̒The More’ 항고혈압제가 전제돼야 함을 엿볼 수 있는 대목이다.

ESC·ESH

유럽의 심장학계 역시 가이드라인에서 병용요법의 조기적용을 강조한 바 있다. 유럽심장학회(ESC)와 고혈압학회(ESH)는 2018년 가이드라인에서 대부분의 환자에게 2제 병용요법을 권고했고, 순응도를 고려해 단일제형복합제(single pill combination) 적용을 우선하도록 당부했다.

즉 약물치료의 시작은 2제 복합제로 시작하도록 장려하는 동시에 가급적이면 단일제형 복합제를 쓰도록 권고한 것이다. 단 쇠약한 (frail)환자, 80세 이상 고령, 심혈관 위험도가 낮은 환자, 수축기혈압이 150mmHg 미만인 1단계 고혈압 환자에게는 2제 병용요법을 피하도록 제한을 뒀다.

임상근거

항고혈압제 병용요법의 심혈관 임상혜택은 일련의 무작위·대조군 임상연구(RCT)를 통해 입증된 바 있다. ASCOT-BPLA, ADVANCE, ACCOMPLISH, HIJ-CREATE, TEAMSTA 등이 대표적이다. 이들 연구에서는 ACEI 또는 ARB, CCB, 베타차단제, 이뇨제 등 대표적 항고혈압제 간의 병용 임상혜택이 보고됐다.

CCB + ACEI

CCB 또는 베타차단제 기반 병용요법의 심혈관질환 예방효과를 비교한 ASCOT-BPLA 연구는 대규모 환자그룹을 대상으로 혈압강하력에서 더 나아가 심혈관 임상혜택을 검증했다는 점에서 큰 의미를 갖는다. 결과는 CCB와 ACEI의 병용이 심혈관사건 및 사망률에 있어 기존 베타차단제와 이뇨제 병용보다 우수했다.

관찰 5.5년(중앙값) 시점에서 비치명적 심근경색증과 치명적 관상동맥질환(CHD)은 429명 대 474명으로 암로디핀 기반요법군의 위험도가 10% 낮았으나 통계적으로 유의한 수치는 아니었다(hazard ratio 0.90, P=0.1052). 반면 아테놀롤 대비 암로디핀 기반요법의 치명적·비치명적 뇌졸중은 23%(hazard ratio 0.77, P=0.0003), 전체 심혈관사건이 16%(0.84, P＜0.0001), 사망률은 11%(0.89, P=0.025) 감소하는 등 모두 통계적으로 유의한 결과가 나타나면서 연구가 조기종료됐다.

ACEI + 이뇨제

ADVANCE 연구는 당뇨병 환자에서 ACEI와 이뇨제 고정용량 병용요법을 통한 집중 혈압강하 전략을 조기에 적용했을 경우 대혈관합병증, 즉 심혈관사건 위험을 개선할 수 있다는 것을 보고했다. 당뇨병 환자에서 ACEI 페린도프릴과 이뇨제 인다파미드의 고정용량 병용으로 혈압을 강하시킬 경우 치료시작 전 혈압수치에 관계없이 주요 심혈관 및 미세혈관 합병증 위험이 감소됨을 입증했다.

평균 4.3년 추적관찰 결과, 위약군 대비 페린도프릴 병용군의 혈압강하 정도는 5.6/2.2mmHg로 나타났다. 이같은 혈압강하 효과는 합병증 위험감소로 이어져, 병용군의 주요 심혈관 또는 미세혈관사건이 위약군 대비 9% 유의하게 감소했다(hazard ratio 0.91, P=0.04). 심혈관 원인 사망은 페린도프릴 병용군이 18% 유의하게 낮았다(P=0.03). 모든 원인으로 인한 사망 역시 병용군에서 14%의 감소효과를 확인할 수 있었다(7.3% 대 8.5%, P=0.03).

ACEI + CCB

ACCOMPLISH 연구는 ACEI + CCB와 ACEI + 이뇨제 병용요법의 심혈관 아웃컴을 비교한 대규모의 임상연구다. 수축기혈압이 160mmHg를 초과해 심혈관질환·신장질환·표적장기손상의 징후가 있는 심혈관 고위험군 고혈압 환자 1만 1506명을 대상으로 ACEI 베나제프릴 + CCB 암로디핀 또는 ACEI 베나제프릴 + 히드로클로로티아지드 이뇨제 병용의 효과를 비교했다.

두 그룹의 평균혈압은 131.6/73.3mmHg 대 132.5/74.4mmHg로 차이가 없었다. 혈압목표치(140/90mmHg) 도달률도 각각 78.5%와 81.7%로 대등했다. 반면 1차 종료점이었던 심혈관질환 유병 및 사망률은 ACEI와 CCB 병용군이 ACEI와 이뇨제군과 비교해 20% 감소했다(hazard ratio 0.80, P＜0.001).

CCB + ARB

일본인을 대상으로 항고혈압제 병용요법의 심혈관사건 감소효과를 검증한 HIJ-CREATE 연구도 있다. 도쿄여성의과대학 Junichi Yamaguchi 교수팀은 American Journal of Cardiology에 이 같은 연구결과를 발표, “CCB 암로디핀과 ARB 칸데사르탄의 병용이 암로디핀 요법과 비교해 보다 우수한 심혈관사건 감소효과를 보였다”고 밝혔다.

4.3년 관찰결과, 암로디핀과 칸데사르탄 병용군의 주요심혈관사건(MACE) 위험이 암로디핀 + 비ARB 그룹과 비교해 39% 감소했다(P=0.015). 개별 심혈관사건 가운데서는 입원을 요하는 불안전형 협심증의 빈도가 52%까지 크게 줄어 월등한 효과를 나타냈다(P=0.007).

ARB + CCB

ARB 텔미사르탄과 CCB 암로디핀 고정용량 복합제 요법의 효과는 TEAMSTA Severe 연구에서 입증된 바 있다(J Clin Hypertens). 혈압이 180/95mmHg 이상의 중증 고혈압 환자들을 대상으로 두 약제의 고정용량 병용요법과 각각의 단일요법을 비교한 것으로, 병용군에서 각각의 단일제보다 유의한 평균 수축기혈압 강하(50mmHg까지) 효과를 보였다. 텔미사르탄 + 암로디핀 병용요법은 치료 1주만에 각각의 단일제보다 우수한 수축기혈압 강하효과를 보였으며, 지속적으로 혈압 반응률을 나타냈다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

<저작권자 © THE MOST, 무단 전재 및 재배포 금지>