골다공증 치료제

진료지침 치료전략 부분에서는 먼저 국내에서 사용가능한 약물을 정리했다. 골다공증 치료제 중 골흡수억제제로는 비스포스포네이트(알렌드로네이트, 리세드로네이트, 이반드로네이트, 파미드로네이트, 졸레드론산), 여성호르몬, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), RANK 억제제인 데노수맙이 있다. 골형성촉진제로는 부갑상선호르몬제인 테리파라타이드, 활성형 비타민 D 등이 사용가능하다. 이와 함께 조직선택적 에스트로겐 복합제인 바제독시펜/합성 에스트로겐도 골다공증 예방약물로 적시했다.

칼시토닌, 스트론튬 등도 골다공증 예방전략으로 승인받았지만, 이상반응으로 인해 사용이 제한적인 상황이다.

한편 부갑상선호르몬 관련 단백질 유사체인 아발로파라타이드와 단일클론항체인 로모소주맙은 아직 국내에서 승인받지 않은 상태여서 치료전략으로는 권고하지 않았다.

경구용 비스포스포네이트

비스포스포네이트는 경구용과 주사제로 나눠서 적용전략을 설명했다. 먼저 경구용 비스포스포네이트는 대부분 소장에서 흡수되는 약물로 흡수율은 1~5% 수준으로 낮다. 그리고 효과가 강한 약제에서는 더 낮은 것으로 나타난다.

진료지침에서는 미국식품의약국(FDA)에서 승인받은 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 이반드로네이트를 사용가능한 경구용 비스포스포네이트로 권고했다.

알렌드로네이트는 폐경후 골다공증 예방목적으로, 리세드로네이트는 폐경 후 골다공증의 예방과 치료목적으로, 이반드로네이트는 폐경후 골다공증 치료목적으로 승인받았다. 알렌드로네이트와 리세드로네이트는 남성 골다공증 환자의 골밀도 증가에도 효과를 보였고, 글루코코르티코이드 유발성 골다공증의 치료승인 받았다. 리세드로네이트는 글루코코르티코이드 유발성 골다공증 예방에도 적응증을 가지고 있다.

3개 약물은 임상시험에서 골밀도에 유의한 증가를 보였고, 36개월까지 증가하는 것으로 나타났다. 골밀도 반응은 대퇴골보다 요추에서 큰 것으로 나타났다. 골절에서는 척추골절 위험은 감소시켰지만, 비척추골절, 대퇴골절 위험을 감소시켰다는 근거는 없다.

경구용 비스포스포네이트는 소장에서 흡수되는 만큼 장에서 약물이 원활하게 흡수될 수 있도록 투여해야하고, 이상반응 역시 대부분 위장관장애, 식도염, 위궤양으로 나타난다. 경구용 비스포스포네이트 복용 환자 중 38%가 이상반응을 경험하는 것으로 나타났는데 주로 상부위장관 증상이었다. 또 위장장애로 인해 19%의 환자가 약물복용을 중단하는 것으로 나타났다. 추가적으로 장기간 투여 시 턱뼈괴사, 비전형 대퇴골절, 신독성, 식도암에 주의해야 한다.

주사용 비스포스포네이트

주사용 비스포스포네이트는 경구용 제제보다 높은 순응도를 유지할 수 있다는 강점이 있다. 미국임상내분비학회(AACE)는 2016년 가이드라인을 통해 경구용 비스포스포네이트 복용에도 골밀도가 감소하거나 새로운 골절이 발생할 경우 복약 순응도를 평가해 주사용 골흡수 억제제를 투여하도록 권고했다.

대한골대사학회 진료지침에서는 주사용 비스포스포네이트로 이반드로네이트, 파미드로네이트, 졸레드로네이트를 제시했다. 3개 약물 모두 폐경 후 골다공증 치료 목적으로 사용가능한다. 이 중 졸레드로네이트는 가장 강력한 골흡수 억제능력을 보이는 약물로 꼽혔다. 또 남성 골다공증, 글루코코르티코이드 유발성 골다공증의 예방과 치료, 골다공증 대퇴골절 후 새로운 골절 예방에도 승인 받아 가장 폭넓은 적응증을 가지고 있는 것으로 나타났다.

이상반응은 위장장애를 제외한 두통, 근육통 등 독감 유사 증상, 저칼슘혈증, 신기능장애는 경구용 비스포스포네이트보다 높은 비율로 나타난다. 장기간 사용시 주의사항은 경구용 비스포스포네이트와 동일하게 턱뼈괴사, 비전형 대퇴골절 등이 있다.

비스포스포네이트 약물휴지기

비스포스포네이트는 경구용과 주사제 모두 장기간 사용할 경우 턱뼈괴사, 비전형 대퇴골절 등 부작용이 보고된다. 이에 외국 가이드라인에서는 약물휴지기를 제시하고 있다. 진료지침에서는 약물휴지기가 일시적인 치료연장의 개념이라는 점을 강조하며 “약물휴지기에도 골흡수 억제작용의 잔여효과가 어느 정도 유지된다고 예상되기 때문에 휴지기가 치료중단을 의미하지 않는다”고 당부했다.

그렇지만 대략적인 적정 사용기간은 제시했다. 적정투약 기간은 알렌드로네이트, 리세드로네이트는 5년, 졸레드로네이트는 3년이다. 이후 약물휴지기를 적용하지만, 비스포스포네이트 치료에도 T-score-2.5 이하인 경우, 대퇴골절 혹은 척추골절 병력 환자, 만성질환 혹은 약제에 의한 이차성 골다공증으로 인한 골절 위험이 높은 경우 고위험군으로 간주해 지속적으로 투여하도록 했고, 다른 치료제로의 전환을 고려하도록 했다. 고위험군이 아닌 경우에는 휴지기를 지키고, 휴지기에는 DXA를 통해 매년 골밀도를 측정하도록 했다.

여성호르몬

비스포스포네이트 외 치료약물로는 우선 여성호르몬 제제가 꼽혔다. 대표적인 근거로 꼽히는 WHI 연구에서 골절 위험을 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다. 이에 진료지침에서는 폐경 초기 골다공증의 예방 및 치료를 위해 1차 치료제로 적용할 수 있다고 권고했다. 투여기간에 제한은 없지만, 연 1회 평가를 통해 지속여부를 결정하도록 했다. 단 60세 이상 여성에서는 골다공증 골절 예방만을 목적으로 표준용량 치료를 권하지 않았고, 폐경 여성 별로 개별적으로 치료해야 한다는 단서조항을 달았다.

이와 함께 티볼론도 여성호르몬 제제 부분에서 함께 설명했다. 티볼론은 에스트로겐, 프로게스테론, 안드로겐의 효과가 있는 약물로 꼽힌다. 10년 추적관찰 연구에서는 골밀도를 증가시킨 것으로 나타났고, 3년 연구에서는 척추·비척추 골절 위험을 감소시킨 것으로 나타났다. 단 “티볼론의 뇌졸중 발생 증가 등을 고려해 전반적인 득과 실을 고려해야 한다”고 당부했다.

SERM

- 랄록시펜

선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM) 부분에서는 랄록시펜을 먼저 언급했다. 랄록시펜은 SERM은 아니지만 에스트로겐 수용체제 결합해 에스트로겐 작용을 통해 뼈의 질을 개선해 골강도를 증가시켜 골절 감소 효과를 보인다. 이에 진료지침에서는 폐경 여성에서 골다공증 치료제로 권고했다. 또 유방암 발생위험을 감소시키기 때문에 유방암 발생 위험이 높거나 유방암 발생에 불안감이 있는 폐경 여성의 골다공증 예방과 치료에 강점이 있을 수 있다고 덧붙였다.

- 바제독시펜

바제독시펜은 연구에서 위약 대비 요추골밀도, 대퇴골밀도를 유의하게 높였고, 3·5·7년 시점에 평가한 결과 새로운 척추골절 발생률도 감소시킨 것으로 나타났다. 또 고위험군(T-score -3.0 이하 또는 1개 이상 중등도~중증 척추골절 또는 경증 다발성 척추골절)에서는 비척추골절 위험을 감소시킨 것으로 보고됐다.

부갑상선호르몬제 

부갑상선호르몬(PTH)은 유일한 골형성 촉진제로 골흡수억제제보다 우월한 골량증가를 보이고, 특히 척추의 골량을 증가시킨다. 투여 처음에는 골형성을 자극하지만, 이후에는 골흡수와 골형성을 같이 자극해 전체적인 균형에서 골형성을 우세하게 유지한다.

PTH 약물로는 테리파라타이드가 국내외에서 승인받았다. 골절 위험이 높은 남녀 환자에게 적용할 수 있다. 진료지침에서는 임상적 또는 형태학적으로 척추골절이 있는 경우, 또는 비척추골절과 T-score -2.5 이하인 경우에 적용한다. 이와 함께 골흡수억제제 치료 중 골절이 발생하거나 골량이 지속적으로 감소하는 경우 등 치료반응이 불충분하거나 글루코코르티코이드 유발성 골다공증 등 골절 위험이 매우 높은 환자에게도 추천했다.

임상시험에서는 폐경후 골다공증, 남성 골다공증, 글루코코르티코이드 유발성 골다공증, 윈위요골 골절, 장기간 비스포스포네이트 사용에 의한 비전형적 골절치유에서 높은 효과를 보고했다.

한편 진료지침에서는 "PTH는 사용 가능한 유일한 골형성촉진제지만 상대적으로 고가고 매일 또는 매주 피하주사하는 제한점이 있다"고 지적했다. 이에 골다공증 골절 고위험군 또는 골흡수억제제 치료에도 불구하고 골절이 계속 발생하는 경우, 골흡수억제제 투여가 어렵거나 금기인 경우, 특히 조골세포 기능이 감소된 글루코코르티코이드 유발성 골다공증 환자에게 도움이 될 수 있다고 부연했다.

RANKL 억제제·스켈로스틴 억제제

데노수맙은 강력한 골흡수억제제로 골절위험이 증가된 폐경후 골다공증, 남성 골다공증 치료에 효과적이다. 데노수맙은 중등도 골절위험군 혹은 골절을 동반한 고위험군의 1차 치료제 중하나로 제시되고 있다. 또 남성호르몬 억제치료로 골절위험이 증가된 남성, 아로마타제 억제제 치료로 골절위험이 증가된 여성과 글루코코르티코이드 유발 골다공증에도 사용할 수 잇다.

스켈로스틴 억제제인 로모소주맙은 스켈로스틴 단백질에 대한 단세포 항체로 골형성을 촉진하고 일시적으로 골흡수를 억제하는 특성을 지난 골형성 촉진제다. 골형성 촉진제지만 골형성 촉진작용과 골흡수를 억제하는 이중작용을 나타낸다. 로모소주맙은 골흡수억제제와의 순차요법으로 적용했을 때 골밀도를 크게 증가시키고 골절을 감소시키는 것으로 나타났다.

병용요법·순차치료

병용요법과 순차치료에 대한 관련 연구들의 내용도 정리했다. 테리파라타이드 사용 후 비스포스포네이트 또는 데노수맙을 사용하면 골밀도가 지속적으로 증가한다. PTH + 골흡수억제제 병합요법은 각 약물의 단독요법보다 대퇴골골밀도를 더 증가시키고, 이는 골흡수억제제의 종류와 약력학적 특성에 따라 딸라진다. 또 비스포스포네이트 또는 데노수맙과 병합사용할 경우 단독요법보다 효과적이지는 않지만 테리파라타이드 + 데노수맙 병용요법과 테리파라타이드 단독요법으로 먼저 적용한 후 테리파라타이드 + 알렌드로네이트 병용요법을 시행할 경우 효과적인 것으로 나타났다.

순차치료에서는 아발로파라타이드와 로모소주맙에 대한 내용을 다뤘다. 진료지침에서는 “최근 연구에서 아발로파라타이드-알렌드로네이트, 로모소주맙-데노수맙, 로모소주맙-알렌드로네이트를 순차치료를 시행했을 때 골밀도 증가와 함께 유의한 골절 감소 효과가 보고돼 척추골절 또는 대퇴골절을 동반한 골밀도가 매우 낮은 환자에서도 적용을 고려할 수 있을 것”이라고 의견을 제시했다. 아발로파라타이드-알렌드로네이트 순차요법은 척추, 비척추, 주요 골다공증 골절 위험을 유의하게 감소시켰고, 로모소주맙-알렌드로네이트, 로모소주맙-데노수맙 전략도 임상연구에서 골절 위험을 감소시켰다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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