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오메가-3 지방산 심혈관 혜택 근거 축적 중REDUCE-IT
  • 임세형 기자
  • 승인 2019.10.08 11:56
  • 호수 78
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오메가-3 지방산의 임상적 위치가 요동치고 있다. 식품의약품안전처가 최근 오메가-3 지방산 제제의 심근경색증 환자의 2차 예방 적응증을 삭제했다. 이는 유럽의약국(EMA)의 변경된 적응증을 반영한 부분이다. EMA는 심근경색증 환자를 대상으로 오메가-3 지방산의 심근경색증 재발예방 효과를 평가한 근거가 부족하다며 적응증 변경의 이유를 설명했다. 하지만 이런 상황에서  최근 오메가-3 지방산의 심혈관 혜택을 뒷받침해줄 수 있는 연구들이 발표됐다. 특히 고순도 오메가-3지방산인 아이코사펜트 에틸(icosapent ethyl)은 미국당뇨병학회(ADA) 2019년 가이드라인 업데이트의 주요 내용으로 다뤄지며 주목받고 있다. ADA는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)이나 다른 심혈관 위험인자 이환 환자 중 스타틴으로 LDL-콜레스테롤(LDL-C)은 조절되지만 중성지방이 135~499mg/dL로 높은 환자에게 심혈관위험 감소를 위해 아이코사펜트 에틸을 추가할 수 있다고 권고했다. 이 권고사항의 권고등급은 ‘A’다. 명확한 근거에 기반하고 있다는 것. 그리고 그 기반에는 REDUCE-IT 연구(NEJM.2019)가 있다.

오메가-3 지방산의 현위치

오메가-3 지방산은 중성지방을 감소시키는 기전의 약물로 혈전생성 억제, 항염증 작용 등의 혜택을 보고한 바 있다.

국내외 지질 가이드라인에서는 ASCVD 관리의 핵심으로 스타틴을 중심으로 한 LDL-C 조절을 주요하게 권고하는 한편 중성지방이 높은 환자에서는 오메가-3 지방산 추가를 고려하도록 하고 있다.

오메가-3 지방산 혜택에 대한 대표적인 근거로 꼽히는 JELIS 연구에서는 에이코사페타엔산(EPA) 1.8mg을 투여한 결과 주요 관상동맥사건 위험이 19% 감소한 것으로 나타났다. EPA + 도코사헥사엔산(DHA)을 투여한 GISSI-Prevenzione 연구에서는 심근경색증 환자의 심혈관 원인 사망 위험이 22% 줄었다.

또 GISSI-HF 연구에서 심부전 환자를 대상으로 분석한 결과에서는 모든 원인 사망위험과 심혈관 원인 사망위험이 각각 9%, 10% 감소한 것으로 나타났다.

하지만 이후에 진행된 Alpha-Omega, Omega, ORIGIN, FORWARD 등의 연구에서는 심혈관 혜택이 보고되지 않았다. 이 연구들을 메타분석한 결과 대조군 대비 관상동맥질환 위험 감소경향은 보였지만, 통계적으로 유의한 수치는 아니었다.

VITAL

이런 가운데 지난해 미국심장협회 연례학술대회(AHA 2018)에서는 오메가-3 지방산에 힘을 실어줄 수 있는 연구들이 선보였다. 먼저 관심을 받은 연구는 VITAL이다. 앞서 실패한 ORIGIN 등 연구들의 제한점으로 오메가-3 지방산 용량이 1일 1g 이었다는 점이 꼽힌 가운데, VITAL 연구에서는 오메가-3 지방산 1g군(EPA 460mg과 DHA 380mg 포함)과 위약군을 비교했다. 무작위 대조군 임상시험 디자인으로 평균 5.3년 추적관찰한 결과 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 뇌졸중 등 심혈관 통합 아웃컴에서 혜택은 입증하지 못했다(HR 0.92, 95% CI 0.80-1.06). 하지만 하위분석에서 식사를 통해 생선을 섭취한 양이 적은 환자(평균 1주 1.5마리 미만)에서는 심혈관 위험이 19% 감소한 것으로 보고돼(HR 0.81, 95% CI 0.67-0.98) 오메가-3 지방산의 혜택을 기대할 수 있는 환자군에 대한 정보를 제공했다.

REDUCE-IT

REDUCE-IT 연구에서는 한 발 더 나아가 허혈성 사건을 감소시킨 것으로 보고됐다.  REDUCE-IT 연구는 고순도 오메가-3 지방산인 아이코사펜트 에틸의 혜택 및 안전성을 평가한 다기관 무작위 이중맹검 위약군 대조 임상시험이다. 환자들은 4주 이상 스타틴을 복용하고 있었고, LDL-C는 41~100mg/dL, 중성지방은 135~499mg/dL였다.

환자들은 무작위로 아이코사펜트 에틸 2g군(1일 2회, 총 4g)과 위약군으로 무작위 분류됐다. 1차 종료점은 심혈관사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 관상동맥재관류술, 불안정 협심증 등 통합적인 심혈관 아웃컴이었다. 주요 2차 종료점은 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중이었다.

심혈관사건·심혈관 사망 위험 유의하게 감소

총 8179명을 평균 4.9년 추적관찰해 분석한 결과 1차 종료점 발생률은 아이코사펜트 에틸군 17.2%, 위약군에서 22.0%로 아이코사펜트 에틸군의 위험이 25% 낮았다(HR 0.75, 95% CI 0.68-0.83, P<0.001). 주요 2차 종료점 분석결과도 동일한 경향을 보였다. 주요 2차 종료점 발생률은 각각 11.2%, 14.8%로 아이코사펜트 에틸군의 발생률이 26% 낮았다(HR 0.74, 95% CI 0.65-0.83, P<0.001).

추가적으로 허혈성 종료점 발생률을 분석한 결과 아이코사펜트 에틸은 위약 대비 발생률을 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다. 특히 심혈관 사망 발생률은 아이코사펜트 에틸군 4.3%, 위약군 5.2%로 아이코사펜트 에틸이 발생 위험을 20% 줄인 것으로 나타났다(HR 0.80, 95% CI 0.66-0.98, P=0.03). 또 모든 원인 사망률은 각각 6.7%, 7.6%, 급성 심장사망 발생률 1.5%. 2.1%로 일관된 경향을 보였다. 중증 출혈 발생률도 양군에서 유의한 차이는 없었다(2.7% vs 2.1%, P=0.06).

연구를 발표한 미국 브리검여성병원 Deepak L Bhatt 박사는 “아이코사펜트 에틸 2g 1일 2회 투여 전략이 중성지방이 높은 심혈관질환 고위험군에서 위약군 대비 중성지방 감소는 물론 심혈관사건, 심혈관 사망 위험도 감소시킨 것으로 나타났다”고 정리했다. 또 “오메가-3 지방산 보조제에 대한 여러 부정적인 연구결과들에 맞설 수 있는 내용이다”며 연구의 의미에 대해서도 강조했다.

단 “REDUCE-IT 연구에 적용된 약물은 고순도 고용량 제제로 1일 4g이다. 중간~고용량 EPA에 대한 임상시험은 진행 중이다”며 조심스런 해석이 필요하다는 점을 당부했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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