학계의 주장

미국당뇨병학회(ADA)는 당뇨병 가이드라인을 통해 제2형당뇨병 환자의 심혈관질환 예방을 위한 지질치료와 관련해, 비스타틴계 약물의 임상혜택을 인정하고 스타틴과 병용해 사용할 수 있도록 권고한 바 있다. 가이드라인에서는 당뇨병 환자의 이상지질혈증 치료에 비스타틴계 약물 에제티미브 전략이 권고안에 이름을 올렸다.

미국심장학회(ACC)·심장협회(AHA) 등이 비스타틴계 약물의 심혈관 임상혜택 근거가 부족하다며 외면해 왔는데, IMPROVE-IT이라는 새로운 근거에 기반해 임상적용 권고의 문을 열었다. ADA는 새 가이드라인을 통해 “중강도 스타틴에 에제티미브를 추가하는 병용전략이 중강도 스타틴 단독요법과 비교해 부가적인 심혈관 혜택을 제공한다”며 “최근 급성관상동맥증후군(ACS)을 경험한 환자 가운데 LDL콜레스테롤이 50mg/dL 이상이거나 고강도 스타틴에 불내약성을 보이는 경우 고려해 볼 수도 있다”고 권고했다.

비스타틴계 무용론

ACC·AHA 2013년 콜레스테롤 가이드라인에서는 비스타틴계 지질치료제에 대해 “동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 예방의 혜택이 입증된 바 없다”며 “임상적용 근거가 낮다”는 입장을 내세웠다. 이전 연구에서 스타틴에 비스타틴계를 더해 LDL콜레스테롤을 더 낮출 경우 스타틴 단독 대비 심혈관사건 감소의 혜택이 명확하지 않았고 비스타틴계 약물의 추가로 인한 부작용 위험까지 고려돼야 한다는 설명이다.

가이드라인에서는 결국 이상지질혈증 약물치료 전략으로 스타틴만 권고됐다. 하지만 스타틴 자체의 한계, 즉 최대내약용량으로도 LDL콜레스테롤이 제대로 조절되지 않는 경우의 대체 또는 보완요법과 고중성지방혈증이나 저HDL콜레스테롤혈증을 커버하지 못하는 데 따른 잔여 심혈관질환 위험의 극복방안에 대해서는 답을 제시하지 못했다.

에제티미브 병용론

IMPROVE-IT 연구가 발표되면서 지질치료의 물결은 크게 방향을 틀기 시작했다. 비스타틴계 약물치료를 배제한 가이드라인을 내놓았던 ACC와 AHA는 이후 비스타틴계 약물전략의 유효성과 안전성을 인정하며 임상적용을 주문하고 나섰다.

양 학회 콜레스테롤 가이드라인 제정위원회 위원장과 부위원장을 맡았던 Neil J Stone(노스웨스턴의대)과 Jennifer G Robinson(아이오와대학) 교수는 “스타틴에 더해지는 비스타틴계 약물의 추가적인 심혈관사건 감소혜택을 명확히 입증한 최초의 연구”라고 IMPROVE-IT을 소개했다. “스타틴과 에제티미브의 병용을 통해 LDL 콜레스테롤을 54mg/dL까지 낮출 수 있었고, 결과적으로 심근경색증·뇌졸중·심혈관 원인 사망의 상대위험도가 10% 감소했다”는 설명도 덧붙였다.

특히 최대 7년의 치료기간 동안 에제티미브 병용에 따른 부작용 위험의 증가가 없었다는 데 무게를 실었다. 지질치료에 있어 비스타틴계 선택과 관련해서는 “RCT를 통해 스타틴과 병용 시 ASCVD 위험감소 혜택이 입증되고 안전성이 확인된 약제가 선호되는데, 에제티미브가 이 기준을 만족시킨다”고 밝혔다.

Stone 교수는 이에 근거해 “고강도 스타틴에 불내약성인 경우 대체수단으로 중강도 스타틴에 에제티미브를 더하는 병용요법을 고려해야 한다”며 “에제티미브가 LDL 콜레스테롤 50% 감소를 위한 최대내약용량 스타틴 요법에 추가할 수 있는 가장 적절한 선택이 될 것”이라고 부연했다.

IMPROVE-IT 

스타틴에 더해지는 비스타틴계 에제티미브의 지질조절 효과 및 심혈관사건 임상혜택을 입증한 IMPROVE-IT 연구의 최종결과가 학계의 입장변화를 유도했다. 비스타틴계 지질치료제의 공식적인 심혈관 임상혜택(1차 종료점 결과)을 보고한 것은 이 연구가 처음이었다.

ACS 환자에서 1년시점의 평균 LDL 콜레스테롤 수치는 스타틴 + 에제티미브 병용그룹 53mg/dL, 스타틴 단독그룹 70mg/dL로 차이를 보였다. 비스타틴계 약물의 추가를 통해 기존 LDL 콜레스테롤 목표치보다 큰 폭의 조절이 가능했다.

집중조절 효과는 궁극적인 임상혜택으로 이어졌다. 7년 시점에서 첫 주요심혈관사건 발생률이 32.7% 대 34.7%로, 스타틴 단독군 대비 에제티미브 병용군의 상대위험도가 6.4% 유의하게 낮았다(hazard ratio 0.936, P=0.016, 절대위험도 감소 2%). 연구에서는 스타틴에 비스타틴계 지질치료제를 더해 LDL 콜레스테롤 수치를 기존 목표치보다 20mg/dL가량 더 낮출 수 있었다.

또한 LDL 콜레스테롤 수치를 최대로 낮게 조절한 결과 심혈관사건 위험이 더 줄었다. IMPROVE-IT 연구팀은 “이번 결과가 ‘LDL 콜레스테롤 저하 자체로 심혈관사건 감소를 담보할 수 있다’는 LDL 이론을 지지한다”고 밝혔다. 연구팀의 설명에 따르면, 에제티미브 병용군에서 LDL 콜레스테롤 수치를 12.8mm/dL 더 낮출 때마다 심혈관사건 위험은 7.2% 줄었다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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