칼슘길항제(CCB) 또는 RAS(레닌·안지오텐신계)억제제 기반 항고혈압제 병용요법의 심혈관질환 예방효과를 본 대표적 사례는 ASCOT-BPLA 연구다. 추가적인 심혈관 보호효과 등 계열 약제의 특성은 물론 병용 시 약제의 조합을 어떻게 가져가야 할 것인지에 대한 팁을 제공하고 있다(Lancet 2005). 특히 대규모 환자들을 대상으로 혈압강하력(marker)에서 더 나아가 궁극적인 심혈관 임상결과(outcome)를 비교·검증했다는 점에서 상당히 큰 의미를 갖는다.

암로디핀 + 페린도프릴

결과는 CCB와 안지오텐신전환효소억제제(ACEI)의 병용요법이 심혈관사건 및 사망률에 있어 기존 베타차단제와 이뇨제의 병용보다 우수했다. 연구는 영국·아일랜드·스웨덴·노르웨이·덴마크·핀란드·아이슬란드의 고혈압 환자 약 2만명(1만 9257명)을 대상으로 암로디핀 5~10mg + 페린도프릴 4~8mg(암로디핀 기반요법)과 아테놀롤 50~100mg + 벤드로플루메티아지드 1.25~2.5mg(아테놀롤 기반요법) 병용치료를 비교했다. 암로디핀과 아테놀롤 초기용량 5mg과 50mg을 시작으로, 추가적인 혈압조절 필요 시에 페린도프릴과 벤드로플루메티아지드가 각각 병용됐다.

치료관찰 5.5년(중앙값) 시점에서 비치명적 심근경색증과 치명적 관상동맥질환(CHD)은 429명 대 474명으로 암로디핀 기반요법군의 위험도가 10% 낮았으나 통계적으로 유의한 수치는 아니었다(hazard ratio 0.90, P=0.1052). 반면 아테놀롤 대비 암로디핀 기반요법의 치명적·비치명적 뇌졸중은 23%(327명 대 422명, hazard ratio 0.77, P=0.0003), 전체 심혈관사건이 16%(1362명 대 1602명, hazard ratio 0.84, P＜0.0001), 사망률은 11%(738명 대 820명, hazard ratio 0.89, P=0.025) 감소하는 등 모두 통계적으로 유의한 결과가 나타나면서 연구가 조기종료됐다. 여기에 당뇨병 위험 또한 암로디핀군이 유의하게 낮았다.

뇌졸중↓

특히 이 연구에서는 암로디핀 + 페린도프릴 병용군의 뇌졸중 위험감소 효과가 크게 주목을 받았다. 아테놀롤 + 벤드로플루메티아지드 그룹과 비교해 혈압강하력에서는 큰 차이가 없었음에도 불구하고 궁극적인 임상결과인 뇌졸중 빈도는 암로디핀 기반요법군에서 23%나 감소한 것이다. 전문가들은 CCB나 ACEI의 혈압 변동성 조절효과를 원인 중 하나로 지목했다.

이후 ASCOT-BPLA에 대한 혈압 변동성 분석결과가 발표됐는데, 진료실 방문 시마다(visit-to-visit) 나타나는 혈압의 변동성이 뇌졸중 발생과 유의하게 연관돼 있는 것으로 보고됐다. 특히 암로디핀이 아테놀롤보다 혈압 변동성 위험을 더 감소시켜 뇌졸중 발생을 막아주는 것으로 연구팀은 설명했다. 또한 이런 결과가 발표된 직후 ASCOT-BPLA와 UK-TIA 연구의 코호트 분석을 통해 진료실 방문 시 혈압 변동성과 최대 수축기혈압이 뇌졸중 위험을 6배 이상 높인다는 내용의 연구논문이 공개되기도 했다.

암로디핀 + 베나제프릴

ACCOMPLISH 연구는 ACEI + CCB와 ACEI + 이뇨제 병용요법의 심혈관 아웃컴을 비교한 대규모의 임상연구다(NEJM 2008). 이 연구가 진행될 당시에는 고혈압 치료 시에 최적의 항고혈압제 병용선택에 대해서는 아직 명확한 컨센서스가 확립돼 있지 않은 상태였다. 연구팀은 ACEI와 디하이드로피리딘계 CCB의 병용이 ACEI와 티아지드계 이뇨제의 병용에 비해 심혈관사건 위험을 보다 효과적으로 막아줄 것이라는 가설을 검증키 위해 1만명 이상의 대규모 환자들을 대상으로 임상시험을 진행했다.

수축기혈압이 160mmHg를 초과해 심혈관질환·신장질환·표적장기 손상의 징후가 있는 심혈관 고위험군 고혈압 환자 1만 1506명을 대상으로 ACEI 베나제프릴 + CCB 암로디핀 또는 ACEI 베나제프릴 + 하이드로클로로티아지드 이뇨제(HCTZ) 병용요법의 효과를 비교했다. 1차 종료점은 심혈관 원인의 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 협심증 원인의 입원, 관상동맥재형성술의 복합빈도를 평가했다.

양 그룹의 평균혈압은 131.6/73.3mmHg 대 132.5/74.4mmHg로 차이가 없었다. 혈압목표치(140/90mmHg) 도달률도 각각 78.5%와 81.7%로 대등했다. 반면, 1차 종료점이었던 심혈관질환 유병 및 사망률은 ACEI + CCB 병용군이 ACEI + 이뇨제군과 비교해 20% 감소한 것으로 확인됐다(9.6% 대 11.8%, hazard ratio 0.80, P＜0.001). 2차 종료점이었던 심혈관 원인의 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중의 복합빈도는 ACEI와 CCB 병용군의 위험도가 21% 낮았다(hazard ratio 0.79, P=0.002).

일본인을 대상으로 항고혈압제 병용요법의 심혈관사건 감소효과를 검증한 HIJ-CREATE 연구도 병용조합의 선택에 과학적 근거를 제시하고 있다. 도쿄여성의과대학 야마구찌(Junichi Yamaguchi) 교수팀은 American Journal of Cardiology 2010에 이 같은 연구결과를 발표, “CCB 암로디핀과 ARB 칸데사르탄의 병용이 암로디핀 요법과 비교해 보다 우수한 심혈관사건 감소효과를 보였다”고 밝혔다.

암로디핀 + 칸데사르탄

CCB와 ARB의 병용은 고혈압 환자에서 효과적인 치료법으로 권고되고 있다. 하지만 2000년대 초반까지만 해도 관상동맥질환을 앓고 있는 고혈압 환자에서 이 병용조합이 궁극적으로 주요 심혈관사건을 줄여주는지에 대해서는 명확한 결론이 없는 상태였다.

HIJ-CREATE 연구는 혈관조영술 상 관상동맥질환이 확인된 고혈압 환자 2049명을 대상으로 칸데사르탄의 효과를 검증하는 것이 목적이었다. 연구팀은 이들 대상환자 가운데 기저시점에서 암로디핀 치료를 받은 388명을 별도로 떼어내 하위그룹 분석을 실시했다. 암로디핀에 칸데사르탄을 추가할 경우, 심혈관사건 개선에 혜택이 있는지를 검증하기 위함이었다.

4.3년(중앙값)의 관찰결과, 암로디핀과 칸데사르탄 병용군의 주요심혈관사건(MACE) 위험이 암로디핀 + 비ARB 그룹과 비교해 39% 감소했다(P=0.015). 개별 심혈관사건 가운데서는 입원을 요하는 불안전형 협심증의 빈도가 52%까지 크게 줄어 월등한 효과를 나타냈다(P=0.007).

이후 발표된 HIJ-CREATE 연구에 대한 하위분석에서는 칸데사르탄 + 암로디핀과 칸데사르탄 + 비암로디핀 치료그룹을 비교한 결과도 발표됐다. 연구팀은 관상동맥질환이 있는 고혈압 환자들을 대상으로 칸데사르탄 치료를 받는 환자들에서 암로디핀과 비암로디핀 병용요법의 효과를 비교·검증했다. 3.9년(중앙값)의 관찰 결과, 칸데사르탄 + 암로디핀 병용군의 주요 심혈관사건 위험이 칸데사르탄 + 비암로디핀 그룹과 비교해 38% 유의하게 감소했다(hazard ratio 0.62, P=0.025).

텔미사르탄 + 암로디핀

일련의 임상연구를 통해 항고혈압제 병용요법 조기적용의 단독 대비 우수한 혈압강하 효과가 보고된 가운데, 특정 항고혈압제(텔미사르탄, 암로디핀) 병용 임상연구들에 대한 메타분석에서도 일관된 결과가 도출되면서 어떠한 약제를 병용으로 조합할 것이냐에 대한 가이드라인이 제시되고 있다.

RAS억제제와 CCB의 병용조합 가운데 ARB 텔미사르탄과 CCB 암로디핀 고정용량 복합제 요법의 효과는 TEAMSTA Severe 연구를 통해 입증된 바 있다(J Clin Hypertens 2012). 혈압이 180/95mmHg 이상의 중증 고혈압 환자들을 대상으로 두 약제의 고정용량 병용요법과 각각의 단일요법을 비교한 것으로, 병용군에서 각각의 단일제보다 유의한 평균 수축기혈압 강하(50mmHg까지) 효과를 보였다.

텔미사르탄 + 암로디핀 병용요법은 치료 1주 만에 각각의 단일제보다 우수한 수축기혈압 강하 효과를 보였으며, 지속적으로 혈압 반응률을 나타냈다. 혈압이 제대로 조절되지 않는 환자들을 대상으로 한 TEAMSTA-5 연구에서도 두 약제 고정용량 병용요법의 혈압강하 효과는 암로디핀 단독과 비교해 우수했다(J Clin Hypertens 2011).

이러한 결과는 메타분석을 통해서도 재차 검증됐다. 스웨덴 살그렌스카대학병원의 B. Daholf 교수팀은 텔미사르탄 + 암로디핀 병용요법에 관한 임상연구들을 한데 모아 병용치료의 조기적용이 단일요법에 비해 혈압 목표치 달성률을 개선하는지에 대해 메타분석을 실시했다.

우선 처음부터 병용요법을 적용한 4개 연구에 대한 분석결과, 병용요법 조기적용 그룹의 혈압이 모든 연구에서, 그리고 어느 시점에서도 단일요법 대비 유의하게 감소한 것으로 나타났다. 혈압 목표치 달성률 역시 1주, 2주, 4주 모든 시점에서 단독요법과 비교해 유의하게 높은 빈도를 보였다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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