메트포르민

먼저 논의되는 약물은 메트포르민이다. 메트포르민은 가장 오래되고 효과적인 당뇨병 약물로 손꼽히고있다. UKPDS 연구를 통해 당뇨병 환자에서 대혈관합병증 예방효과를 보고한 바도 있다. 일부 연구들에서는 메트포르민의 지질 프로파일 개선효과를 제시됐다.

Diabetes Care에 발표된 연구(Diabetes Care. 2015)에서는 메트포르민을 투여받은 제2형당뇨병 환자의 혈중 LDL콜레스테롤 수치가 11.832mg/dL 감소한 것으로 나타났다. 또 당뇨병이 이환되지 않았으면서 체질량지수(BMI) 30kg/㎡ 이상인 환자에서 메트포르민 29주 전략이 LDL콜레스테롤을 베이스라인 126±34mg/dL에서 112±43mg/dL까지 감소시켰다는 연구도 있다(Metabolism. 2001).

메트포르민의 효과는 아데노신-5 일인산 활성 프로틴 키나아제(AMPK)와 연관성이 있는 것으로 보고됐다(J Nutr Sci Vitaminol. 2013). 메트포르민에 의해 활성화된 AMPK는 간에서 불포화 지방산 합성을 억제할 수 있고 이는 아라키돈산, 맴브레인 유동성을 증가시켜 궁극적으로 LDL 수용체 순환률을 높인다. 이를 통해 혈청 LDL콜레스테롤 청소율이 증가하게 된다.

이와 함께 메트포르민의 AMPK 활성화는 GLUT4 표현형을 증가시켜 인슐린민감도 및 다른 조직에서의 혈당흡수 정도를 높인다. 스타틴이 GLUT4 표현형을 감소시키고 그로 인해 인슐린저항성 장애가 발생한다는 점을 고려하면 스타틴 + 메트포르민 전략은 스타틴으로 인한 당뇨병 발생위험을 완화시켜줄 수 있다.

최근 연구(Peer J. 2018;6:e4578)에서는 스타틴을 투여받지 않은 20세 이상 신규 제2형당뇨병 환자들을 대상으로 메트포르민 단독요법을 12개월 이상 시행한 결과, 메트포르민 치료 후 6개월 시점의 LDL콜레스테롤은 111mg/dL에서 102mg/dL로 감소했다. 12개월 시점 중성지방은 132mg/dL에서 122mg/dL로 감소, HDL콜레스테롤은 45.1mg/dL에서 46.9mg/dL로 증가했다.

티아졸리딘디온

티아졸리딘디온계(TZD)는 항염증 효과를 기반으로 스타틴과 병용할 경우 추가적인 혜택을 기대할 수 있는 당뇨병 약물로 관심을 모으고 있다. 티아졸리딘디온은 인슐린민감도를 개선시키는 기전으로 지질대사 및 염증에도 혜택을 보인다.

이미 피오글리타존은 PROactive 연구에서 혈압 3mmHg 감소, 중성지방 13.3% 감소, HDL콜레스테롤 8.9% 증가로 혈압과 지질에 전반적인 개선효과를 보인 바 있다. IRIS 연구에서는 인슐린저항성 환자의 심근경색증, 뇌졸중 위험을 24% 유의하게 감소시켰다.

최근 가톨릭의대 승기배 교수(서울성모병원 순환기내과)팀이 진행한 연구(KCJ 2018;48:591-601)에서는 피오글리타존과 스타틴 병용요법의 잠재적 가능성이 다시 한 번 확인됐다. 연구팀은 “항염증 치료전략이 심혈관사건 재발을 막아줄 수 있고 피오글리타존은 염증조절제로 관심을 모으고 있다”며 플라크 염증에 미치는 영향에 초점을 맞췄다.

이번 연구는 스타틴 초치료 대상자면서 경동맥 플라크가 3mm 이상인 안정형 관상동맥질환 환자들을 대상으로 했다. 환자들은 아토르바스타틴 20mg/day 단독요법이나 아토르바스타틴 + 피오글리타존 30mg/day 병용전략을 3개월 간 투여받았다. 1차종료점은 경동맥의 동맥염증 변화였다. 경동맥 염증은 18F-FDG-PET/CT로 평가했다.

분석결과 피오글리타존 병용전략은 인슐린민감도를 유의하게 개선시켰고, HDL콜레스테롤도 높인 것으로 나타났다. 전체 환자군에서 플라크가 있는 경동맥에서 FDG(F-fluorodeoxyglucose)의 흡수 감소폭은 아토르바스타틴 + 피오글리타존군이 아토르바스타틴군 대비 통계적으로 유의하게 큰 것으로 나타났다(-0.10±,0.07 vs -0.06± 0.04, P=0.058). 단 피오글리타존은 베이스라인에서 평균 이상의 FDG 흡수를 보이는 환자에서 더 큰 폭의 감소를 보였다(-0.14±0.04 vs -0.03±0.03, P＜0.001).

DPP-4억제제 

당뇨병 치료에 널리 사용되고 있는 DPP-4억제제도 추가적인 심혈관 혜택의 가능성을 시사하고 있다. 우선 시타글립틴/심바스타틴 복합제는 관련 연구들을 종합적으로 분석한 결과(Vasc Health Risk Mang. 2015) 심혈관질환 위험인자를 전반적으로 개선시킨 것으로 나타났다.

주목할 부분은 스타틴을 사용하고 있는 환자에서 심혈관 위험과 관련해 혜택을 보였다는 점이다. 특히 베이스라인의 지질수치나 심장질환 유무에 상관없이 일관된 혜택을 보였다. 이와 함께 부작용 프로파일도 수용 가능한 범위였다.

최근 발표된 GLORIA 연구(J Atherosler Thromb. 2018)에서는 시타글립틴의 리포프로틴 개선효과가 보고됐다. 시타글립틴은 공복 중성지방을 161mg/dL에서 130mg/dL로, 비HDL 콜레스테롤을 129mg/dL에서 116mg/dL로 유의하게 감소시켰다. 특히 아포리포프로틴 B-48은 7.8μg/ml에서 5.6μg/ml로, 렘넌트 리포프로틴은 12.5mg/dL에서 12.0mg/dL로 감소됐다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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