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다양한 DPP-4억제제 계열내 차별화 가능“글루카곤·혈당변동·LDL-C·신장지표 주목”
  • 이상돈 기자
  • 승인 2019.12.03 15:16
  • 호수 80
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제2형당뇨병 치료에 가장 많이 처방되는 혈당강하제 중 하나인 DPP-4억제제를 놓고, 다양한 동계열 약제 내에서 차별화가 가능한 지에 이목이 집중되고 있다. DPP-4억제제는 계열 특유의 유효성과 안전성으로 인해 현재 총 9개 약제가 처방될 정도로 품목이 방대하다. 대한당뇨병학회 ‘Diabetes Fact Sheets in Korea 2018’에 따르면, DPP-4억제제 처방량은 메트포르민과 설폰요소제에 이어 단독제로서는 3위를 달리고 있다. 병용요법에서는 메트포르민과 DPP-4억제제의 조합이 처방 1위에 랭크된 상황. 처방량 증가에 품목 수까지 늘어나면서, DPP-4억제제 계열 내에서 어떤 약제를 선택할 것이냐에 대한 임상의들의 관심이 지대하다. 이는 곧 동계열 약제들 가운데 차별화가 가능하냐는 것인데, 을지의대 홍준화 교수(을지대병원 내분비내과)는 혈당조절 외에 혈당변동성·지질조절·신장보호 등 추가혜택 면에서 충분히 차별화가 가능하다고 주장했다.

혈당조절
홍준화 교수는 최근 한국지질동맥경화학회 국제지질대사학술대회(ICoLA 2019)에서 ‘아나글립틴, 혈당조절 외의 부가적 혜택’에 대해 강연했다. 그는 아나글립틴이 1일 2회 요법과 글루카곤 억제에 따른 혈당변동성 개선·LDL콜레스테롤(LDL-C) 조절·신장 보호효과 등 혈당조절 외의 다양한 추가혜택을 나타낸다며 동계열 내 차별화 가능성을 시사했다.

우선 아나글립틴은 1일 2회 특화된 용법과 기전에 따라 동계열 타 약제와 비교해 대등한 혈당조절 효과를 입증받은 바 있다. DIANA 302 연구에서 아나글립틴 1일 2회 100mg과 시타글립틴 1일 1회 100mg을 비교한 결과 24주시점의 당화혈색소(A1C) 감소는 0.85% 대 0.83%였다. 두 그룹 모두 기저시점으로부터 유의한 변화를 보인 가운데 양 군 간에는 차이가 없었다. 52주시점에서도 A1C는 유의한 차이를 보이지 않으며 장기적으로 안정적인 혈당조절 혜택을 이어갈 수 있었다.

인슐린 & 글루카곤

DPP-4억제제는 혈당 의존적으로, GLP-1 분해에 관여하는 DPP-4 효소를 억제해 혈당을 조절하는 기전이다. 고혈당 상태에서 인슐린 분비를 촉진하는 한편 글루카곤의 분비를 억제해 간에서 당이 합성되는 것을 줄인다.

제2형당뇨병 환자의 경우 인슐린분비능의 결함과 함께 식후 글루카곤 분비가 제대로 억제되지 않아 고혈당이 유지된다는 것이 홍 교수의 설명이다. 인슐린에 더해 글루카곤의 조절을 통해 혈당량을 조절하는 약제는 GLP-1수용체작용제와 함께 DPP-4억제제가 유일하다.

홍 교수는 “아나글립틴이 다른 DPP-4 억제제와 비교해 글루카곤 분비 억제효과가 더 우수한 것으로 알려져 있다”고 설명했다. 2012년 Japan Pharmacology & Therapeutics에 실린 연구에서 아나글립틴과 시타글립틴의 비교결과 투여시작 전 대비 조식 후 혈장 글루카곤의 변화가 아나글립틴군에서 더 큰 것으로 확인됐다(-2.3 vs 2.0).

석식 후 관찰결과 역시 마찬가지였다(1.3 vs 10.6). 홍 교수는 “우리나라를 포함한 현대인은 저녁식사에서 칼로리를 보다 과다하게 섭취하는 경향이 있다”며 1일 2회 아나글립틴 요법으로 인슐린과 함께 석식 후 글루카곤의 조절을 통해 24시간 안정적인 혈당조절의 가능성을 높일 수 있다고 부연했다.

혈당변동성

인슐린과 글루카곤의 동시조절을 통해 혈당량을 낮추는 기전은 혈당변동성의 개선과도 연계된다. 홍 교수는 이와 관련해 1일 2회 아나글립틴 치료의 혈당변동성 개선혜택 보고사례를 소개했다(Jpn Pharmacol Ther 2012). 시타글립틴과 비교한 결과 아나글립틴군의 평균 24시간 혈당변화가 더 낮았고 공복은 물론 식후 고혈당 개선효과를 보였다. 특히 24시간 평균 혈당변동(MAGE)은 105.0mg/dL로 시타글립틴군(110.4mg/dL) 대비 유의하게 낮았다(P<0.001).

LDL콜레스테롤

아나글립틴은 제2형당뇨병 환자에서 LDL콜레스테롤의 조절에도 상대적으로 우수한 성적을 거두고 있다. REASON 연구에 따르면, 아나글립틴은 지질조절에 있어서도 다른 DPP-4억제제 대비 우수한 효과를 보고했다(Sci Rep 2019).

52주시점에서 LDL콜레스테롤 변화를 평가한 결과 아나글립틴군은 기저시점 대비 3.7mg/dL 감소한 반면 시타글립틴은 2.1mg/dL 증가했다. 아나글립틴군에서 LDL콜레스테롤 감소는 12주시점부터 나타나 연구기간 동안 유지됐다. 아나글립틴과 알로글립틴을 비교한 연구에서도 12주시점 -3.7mg/dL 대 3.0mg/dL로 비슷한 양상이 관찰됐다(J Diabetes Investig. 2017).

한편 이 같은 지질개선 혜택은 죽상동맥경화증 위험감소를 시사하는 것으로, Current Vascular Pharmacology 2016에 게재된 연구에서 아나글립틴은 경동맥-발목 혈관지수(CAVI), 즉 동맥경화도(aterial stiffness)를 개선하는 것으로 보고됐다.

신장보호

홍 교수는 아나글립틴의 혈당조절 외 부가혜택 중 하나로 신장 보호효과를 꼽았다. 당뇨병성 신장병증 환자에서 아나글립틴의 혈당, 지질대사, 신장 보호효과를 평가한 결과, 소변 알부민-크레아티닌 비율(UACR)이 기저시점 대비 -10.6%로 유의하게 개선됐다(P<0.001). 연이어 소변 내 활성 지방산대사 단백질인 UL-FABP 배출량도 -58.1%까지 낮아졌다.

홍 교수는 소개한 연구 데이터를 종합해 “아나글립틴이 혈당 의존적으로 인슐린과 글루카곤을 조절해 저혈당증 위험 없이 혈당변동성을 개선해 지속적 혈당강하를 유도한다”면서 “지질조절을 통해 동맥경화도를 개선하는 한편 신장 보호효과도 확인됐다”며 강연을 마쳤다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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