고위험군 항고혈압제 치료

한림의대 박상민 교수(춘천성심병원 순환기내과)는 ‘심장대사증후군 고혈압 환자에서 최적 항고혈압제 치료’에 대해 강연했다. 핵심은 대사증후군과 같이 여러 심혈관 위험인자를 동반한 고혈압 환자의 경우 혈압치료가 힘든 만큼, 강력한 강압력을 장시간 발휘할 수 있는 기전의 항고혈압제 치료전략을 구사해야 한다는 것이었다.

박 교수의 설명에 따르면, 대부분의 가이드라인에서 심혈관질환 고위험군인 고혈압 환자의 1차치료 항고혈압제로, 안지오텐신전환효소억제제(ACEI)와 안지오텐신수용체차단제(ARB)로 대변되는 RAS(레닌-안지오텐신계)억제제, 칼슘길항제(CCB), 이뇨제 등을 권고하고 있다.

여기에 2차 병용치료 조합으로는 RAS억제제에 CCB 또는 이뇨제를 더하는 전략이 우선 권고된다. 특히 박 교수는 RAS억제제를 1차로 선택했을 경우 △혈압 변동성, 심혈관질환, 동맥경직 등이 있으면 CCB를 △야간·아침 고혈압, 만성 신장질환이나 심부전, 고염분 섭취 등에는 이뇨제를 2차 병용제로 택해 최적의 24시간 혈압치료를 구현해야 한다고 설명했다.

아질사르탄 메독소밀

박 교수는 가이드라인이 권고하는 1차치료제 기준을 만족시키는 항고혈압제로 아질사르탄 메독소밀(제품명 이달비)을, 병용선택으로는 ARB 아질사르탄 메독소밀과 티아지드 유사 이뇨제 클로르탈리돈을 하나의 정제로 혼합한 SPC(단일제형복합제) 이달비클로를 꼽았다.

박 교수의 설명에 따르면, 아질사르탄 메독소밀은 다른 ARB 제제와 비교해 AT1 수용체와 결합능력(association affinity)이 더 강해 RAS의 활성화를 보다 효율적으로 억제하는 것은 물론 수용체와 결합 후 보다 천천히 해리(dissociation)되는 특성으로 인해 강력한 혈압강하력을 24시간 유지할 수 있는 것이 특징이다.

항고혈압제의 24시간 혈압조절력을 설명하는 데 약효발현의 최대치와 최소치를 나타내는 T/P Ratio(trough/ peak-Ratio)가 흔히 사용된다. 다음 약물복용 까지 낮은 혈압이 얼마나 잘 유지되는지, 즉 항고혈압 반응의 일관성을 파악하는 지표다. 박 교수는 칸데사르탄과의 비교연구를 예로 들어, 아질사르탄의 T/P ratio가 0.95(1에 가까울수록 24시간 혈압조절력 우수)로 타 ARB 제제와 비교해 높은 점수를 보였다고 밝혔다.

당뇨병과 신장질환

박 교수는 특히 아질사르탄 메독소밀의 혈압강하 효과가 당뇨병 동반 고혈압 환자에서 위력을 발휘한다고 강조했다. 당뇨병·고혈압 동반이환의 경우 인슐린저항성과 RAS가 상호작용하는 병태생리에 주목해야 한다. 인슐린저항성에 의한 제2형당뇨병 환자에서 RAS가 항진되고, 이로 인해 고혈압이 발생할 수 있다. 역으로 고혈압 환자에서 RAS가 항진되고 궁극적으로 안지오텐신 II가 당뇨병 발생에 영향을 미친다.

박 교수는 “RAS억제제인 아질사르탄 메독소밀이 당뇨병전단계나 제2형당뇨병 환자에서도 우수한 혈압강하 효과를 보였다”며 근거를 제시했다. 3개 무작위·대조군 임상연구(RCT)를 종합분석한 결과, 6주시점 아질사르탄 메독소밀 40mg·80mg과 올메사르탄 40mg의 24시간 활동 수축기혈압 변화가 차이를 보였다.

당뇨병전단계 환자군에서는 각각 13.4mmHg, 16.8mmHg, 12.9mmHg 감소했고 제2형당뇨병 환자군에서는 각각 12.1mmHg, 12.3mmHg, 9.8mmHg 낮추며 차이를 나타냈다. 박 교수는 아질사르탄 메독소밀의 우수한 혈압강하 효과가 한국인 제2형당뇨병 환자를 대상으로 한 연구에서도 확인된 바 있다고 밝혔다.

한편 아질사르탄 메독소밀은 혈압강하력 외에 우수한 신장기능 보호효과로 주목을 받고 있다는 것이 박 교수의 설명이다. RAS, 특히 안지오텐신 II가 심뇌혈관(myocyte apoptosis, myocardial fibrosis, coronary vasoconstruction, vasopressin secretion, sympathetic activation), 신장(efferent arteriolar vasoconstriction, fibrosis) 등에 영향을 미치는 만큼 이를 억제하는 ARB의 역할이 중요하다는 것이다.

혈압조절률 개선전략

한편 충북의대 이주희 교수(충북대병원 심장내과)는 ‘고혈압 치료에서 ARB/클로르탈리돈의 첫 단일제형복합제(SPC)’에 대해 강연, 혈압 조절률을 끌어 올리기 위한 새로운 전략으로 ARB 아질사르탄 메독소밀과 티아지드 유사 이뇨제 클로르탈리돈을 하나의 정제로 혼합한 이달비클로를 소개했다.

이 교수는 대한고혈압학회의 ‘Korea Hypertension Fact Sheet 2018’을 근거로 우리나라 고혈압 환자(1100만명)의 절반이 넘는 사례(590만명)에서 혈압이 제대로 조절되지 않고 있다는 점을 지적했다. 여전히 혈압 조절률 개선의 여지가 남아 있다는 것이다.

현재 대한고혈압학회는 2018년 고혈압 진료지침을 통해 혈압 조절률 개선을 위한 1차치료 항고혈압제로 ACEI, ARB, CCB, 이뇨제, 베타차단제 등을 제시하고 있다. 이와 함께 혈압이 160/100mmHg 이상이거나 목표치보다 20/10mmHg 이상 높은 경우 처음부터 항고혈압제를 병용투여할 수 있도록 했다. 특히 고정용량복합제(SPC)와 관련해 강압효과 상승, 부작용 감소, 순응도 증가에 따라 심뇌혈관질환과 표적장기손상을 방지하는 데 도움이 된다며 필요성을 알리고 있다.

이 교수의 설명에 따르면, 가이드라인에서 ARB와 ACEI로 대변되는 RAS억제제는 심부전, 좌심실비대, 관상동맥질환, 만성 신장질환, 뇌졸중, 노인 수축기단독고혈압, 심근경색증, 심방세동 예방, 당뇨병 환자 등에 추천되는 항고혈압제다. 더불어 이뇨제는 심부전, 뇌졸중, 노인 수축기단독고혈압, 당뇨병 환자 등에 권고된다.

클로르탈리돈

특히 이뇨제 가운데서는 티아지드 유사 이뇨제가 선호되는 약제로 언급되고 있다. 대한고혈압학회 고혈압 진료지침에는 “항고혈압제 1차치료에 티아지드 이뇨제를 사용할 수 있고, 그 중 클로르탈리돈 또는 인다파미드를 선호해 고려한다”는 내용의 권고안이 명시돼 있다. “티아지드 유사 이뇨제가 하이드로클로로티아지드에 비해 강압효과가 더 우수하다”는 설명이다. 특히 타이지드 유사 이뇨제 클로르탈리돈은 반감기가 40시간 정도로 하이드로클로로티아지드에 비해 상대적으로 긴 혈압강하 효과를 담보할 수 있는 것으로 알려져 있다.

이 교수의 설명에 따르면, MRFIT·SHEP· ALLHAT 등의 임상연구에서 티아지드 유사 이뇨제 클로르탈리돈의 혈압강하력과 심혈관 혜택이 확인된 바 있다. 1만명 이상의 고혈압 환자를 10년간 치료·관찰한 MRFIT 연구를 보면, 심혈관질환 고위험군 고혈압 환자에서 클로르탈리돈 기반요법을 통해 장기적으로 심혈관사건 위험을 줄일 수 있었다. 60세 이상 고령의 단독수축기고혈압 환자를 5년 넘게 치료·관찰한 SHEP 연구에서 클로르탈리돈은 위약 대비 뇌졸중 위험을 36% 유의하게 줄였다. ALLHAT 연구에서도 심혈관질환 예방과 관련한 클로르탈리돈의 혜택이 관찰됐으며, 이에 근거해 티아지드 유사 이뇨제가 고혈압 치료의 1차선택으로 권고된 바 있다.

아질사르탄 메독소밀/클로르탈리돈

이 교수는 각각 다른 기전으로 강력하고 지속적인 혈압조절이 가능한 ARB 아질사르탄 메독소밀과 티아지드 유사 이뇨제 클로르탈리돈의 SPC 요법이 혈압 조절률 개선에 기여할 수 있을 것이라고 전망했다. 두 약제를 하나의 정제로 혼합한 이달비클로를 지칭하는 말이다.

이 교수는 이달비클로가 여러 임상연구를 통해 혈압강하력을 검증받았다며 근거를 선보였다. 6주 치료·관찰 임상시험에서 이달비클로(아질사르탄 메독소밀 40mg + 클로르탈리돈 25mg, 80mg + 25mg)는 위약군(위약 + 클로르탈리돈 25mg)과 비교해 수축기혈압(-36.2mmHg, -34.4mmHg vs -21.8mmHg, P＜0.05)과 이완기혈압(-16.2mmHg, -16.0mmHg vs -8.9mmHg, P＜0.05) 모두에서 우수한 강압효과를 나타냈다. 24시간활동혈압 역시 수축기 -31.7mmHg, -31.3mmHg vs -15.9mmHg와 이완기 -18.3mmHg, -18.5mmHg vs -8.0mmHg로 유의한 차이를 보였다(P＜0.05).

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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