PCSK9 합성억제

ASCVD 환자는 스타틴 등 이상지질혈증 치료제로 LDL콜레스테롤을 조절하면 심혈관 혜택을 얻을 수 있지만, 개선하지 못한 잔여 심혈관질환 위험도 남아 있다. 이를 해결하기 위해 현재 임상에 도입된 이상지질혈증 치료제에 이어 새로운 치료제가 요구돼 온 상황이다.

인클리시란은 체내 PCSK9 합성을 억제하는 RNA를 이용하는 기전으로, 연 2회 투여만으로 LDL콜레스테롤을 효과적으로 낮추는 신약으로 주목받고 있다. 다른 PCSK9억제제들이 PCSK9의 활성을 억제해 콜레스테롤을 조절하는 것과는 다소간의 차이가 있다.

특히 인클리시란은 월 1~2회(연 12~24회) 투여하는 기존 PCSK9억제제와 비교해 투여횟수는 더 줄이고 투여간격은 더 늘릴 수 있는 것으로 알려져 있다. 앞선 ORION-1 연구에서는 인클리시란 1회 300mg 용량 단독투여 시에 90일 시점에서 기저치 대비 LDL콜레스테롤 수치를 50% 이상 감소시킬 수 있었다. 2회 투여용량의 경우 180일 시점에서 LDL콜레스테롤이 기저치 대비 57%까지 낮아졌다.

ORION 연구

ORION-10 연구는 스타틴 치료를 받았지만 LDL콜레스테롤이 제대로 조절되지 않는 ASCVD 환자에서 인클리시란의 유효성과 안전성을 검증하고자 진행됐다. 연구에는 최대 내약용량 스타틴을 복용했음에도 LDL콜레스테롤이 70mg/dL 이상인 ASCVD 환자 1561명이 모집됐다. 

전체 환자군은 인클리시란 300mg 투약군(인클리시란군) 또는 위약군에 1:1 비율로 무작위 분류돼, 치료 1일째와 90일째 피하주사 후 6개월 간격으로 18개월 동안 치료받았다. 에제티미브를 병용한 환자는 인클리시란군 10%, 위약군 9%였다. 등록 당시 평균 LDL콜레스테롤은 105mg/dL였다.

LDL콜레스테롤↓ 추가혜택

치료시작 후 510일째 LDL콜레스테롤은 인클리시란군이 위약군보다 58% 더 낮아지는 효과가 나타났다(P＜0.00001). 치료 90일째부터 540일까지 시간에 따른 평균 LDL콜레스테롤 변화를 평가한 결과에서도 인클리시란군이 위약군 대비 56% 감소혜택이 있었다(P＜0.00001).

약물투약과 관련된 유해사례(treatment emergent adverse event)는 두 군 간 유의한 차이가 없었다. 주사 부위 반응은 인클리시란군 2.6%, 위약군 0.9%에서 보고됐다. 단 이는 인클리시란의 이전 연구에서 보고된 발생률보다 낮으며 PCSK9억제제 관련 연구에서 확인된 발생률과 비슷하거나 더 낮다는 것이 연구팀의 전언이다. 또 대부분 주사 부위 반응의 중증도는 경미했고, 심각하거나 지속된 사례는 없었다.

이와 함께 간 또는 신장기능, 근육효소 등 평가결과와 모든 원인에 의한 사망, 심혈관질환에 의한 사망, 암으로 인한 사망 등 심각한 이상반응도 두 군이 유사하게 보고됐다. 악성종양이 새롭게 발생하거나 악화된 환자는 두 군 모두 3.3%로 같았다. 이상반응으로 치료를 중단한 환자는 인클리시란군 2.4%. 위약군 2.2%였다.

사전에 정의한 심혈관질환에 의한 사망, 심장마비 증상, 심근경색증 또는 뇌졸중 등 심혈관질환 종료점은 인클리시란군 7.4%, 위약군 10.4%에서 나타났다. 심혈관질환에 의한 사망률은 인클리시란군 0.9%, 위약군 0.6%였고, 치명적·비치명적 심근경색증 또는 뇌졸중 발생률은 각각 4.1%와 3.3%였다.

안전성 확대관찰

연구를 진행한 미국 메이오클리닉 R. Scott Wright 교수는 “인클리시란은 프리필드실린지(prefilled syringe) 제형으로 사용이 쉽고 안전할 뿐만 아니라 효과가 강력하고 오래 지속된다”며 “미국식품의약국(FDA)이 인클리시란을 승인한다면, 1년에 2회 투약한다는 점에서 환자의 순응도가 좋아지고 예후도 개선될 것”이라고 강조했다.

연구 관련 토론자로 참여한 미국 캘리포니아대학 Karol E. Watson 교수는 “LDL콜레스테롤을 오랫동안 낮추는 인클리시란의 효과가 인상적이고 인클리시란이 HDL콜레스테롤(HDL-C), 중성지방(TG), Lp(a)에 미치는 영향을 알고 싶다”면서 “치료 18개월 동안 인클리시란은 안전했지만, 환자들은 평생 치료를 받아야 한다는 점에서 이후 안전성 데이터는 알 수 없다”고 한계점을 지적했다.

이에 대해 Wright 교수는 “안전성 데이터를 모으기 위해 심혈관 예후를 평가하는 장기간 3상임상인 ORION-4 연구가 진행되고 있다”며 “또 이전에 진행된 인클리시란 임상과 최근 연구에 참여한 모든 환자군을 대상으로 안전성에 대한 추적관찰을 계속하고 있다”고 밝혔다.

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