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KAMIR가 보여준 중성지방 조절 필요성고TG·저HDL 환자에서 스타틴 단독 한계
  • 이상돈 기자
  • 승인 2020.01.30 14:12
  • 호수 82
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한국인 이상지질혈증의 경우, 전통적으로 서양인 대비 중성지방(TG)이 높고 HDL콜레스테롤(HDL-C)은 낮은 것이 특징이다. 반면 LDL콜레스테롤(LDL-C)은 서양인과 비교해 그리 높지 않았던 것이 과거의 패턴이었다. 하지만 최근 들어 고TG·저HDL의 전통적인 유병특성이 고착화된 상태에서 LDL콜레스테롤까지 치솟고 있다는 지적이 제기되고 있다. 한국을 비롯한 아시아인의 경우 중성지방이 낮고 HDL 콜레스테롤은 높은 복합형 이상지질혈증 또는 죽상동맥경화증 호발성 이상지질혈증 환자들이 상대적으로 많은 것으로 추정돼 더욱 주의가 요망된다. 특히 한국지질동맥경화학회는 한국인 이상지질혈증의 유병특성을 고려해 스타틴에 더해 중성지방과 HDL콜레스테롤을 공략할 수 있는 병용전략들을 권고하고 있다.

이상지질혈증 정의

한국지질·동맥경화학회는 지난 2015년부터 우리나라 이상지질혈증의 유병특성과 치료동향을 상세히 볼 수 있는 ‘Dyslipidemia Fact Sheets in Korea’ 보고서를 발표해 왔다. 이 보고서는 이상지질혈증 정의와 유병률 집계를 과거 방식과 달리하고 있는 것이 특징이다.

먼저 이상지질혈증을 3개 병태, 즉 고LDL콜레스테롤혈증(LDL 콜레스테롤 ≥ 160mg/dL), 고중성지방혈증(중성지방 ≥ 200mg/dL), 저HDL콜레스테롤혈증(HDL 콜레스테롤 < 40mg/dL)으로 구분한다. 그리고 이 병태 중 하나라도 해당하는 경우를 이상지질혈증으로 정의했다. 이 경우 총콜레스테롤 수치에 근거해 고콜레스테롤혈증 유병률을 집계하던 이전 방식과 비교해 유병률을 보다 정확하게 반영할 수 있다는 평가다.

고LDL·고TG·저HDL

 2015년 보고서(Dyslipidemia Fact Sheets in Korea 2015)에서 이상지질혈증을 3개 병태 중 하나에 해당하는 경우로 정의했을 경우, 고LDL콜레스테롤혈증·고중성지방혈증·저HDL콜레스테롤혈증의 유병률은 각각 15.5%·18.6%·28.4%로 조사됐다. 이는 2013년 국건영 데이터와 건보공단 검진자료를 분석한 것인데, 당시까지만 해도 LDL 콜레스테롤에 비해 중성지방이 높고 HDL 콜레스테롤은 낮은 서양인과 비교되는 아시아 지역 또는 인종의 전형적인 이상지질혈증 유병패턴이 그대로 관찰된다.

2018년 ‘Dyslipidemia Fact Sheets in Korea’에서는 같은 방식으로 정의된 고LDL콜레스테롤혈증·고중성지방혈증·저HDL콜레스테롤혈증의 유병률이 각각 17.6%, 17.5%, 19.4%로 다소 변동은 있었지만 한국인의 전형적인 유병특성을 여실히 보여주고 있다.

이상지질혈증의 병태생리가 한국인에서 고유의 특성을 유지함에 따라, 이를 공략하는 치료전략 역시 서양과는 차별화돼야 한다는 지적이다. 특히 한국인의 이상지질혈증이 고LDL·고TG·저HDL의 문제가 집약된 복합형 병태로 발전하면서 치료 역시 다변화가 모색되고 있다.

고LDL콜레스테롤혈증이 갈수록 힘을 키워가면서, 스타틴과 비스타틴계의 병용을 통해 LDL콜레스테롤 조절강도를 높이고자 하는 시도가 계속되고 있다. 스타틴에 더해지는 에제티미브 또는 PCSK9억제제 치료가 대표적인 사례다.

고중성지방혈증

더불어 고중성지방혈증이 여전히 강세를 유지하고 있는 만큼, 이를 조절할 수 있는 약제에 대한 관심도 높아지고 있다. 임상에서는 스타틴으로 LDL콜레스테롤을 조절하고 있음에도 심혈관질환이 발생하는 경우가 흔히 목격된다. 이 경우 고중성지방혈증이나 저HDL콜레스테롤혈증을 동반하고 있는 경우가 많은데, 이들처럼 복합형 이상지질혈증 환자에서 LDL콜레스테롤 조절에만 집중해서는 심혈관질환 예방혜택을 더 끌어 올릴 수 없다.

LDL콜레스테롤을 주공략하는 스타틴 단독으로는 복합형 이상지질혈증 전체를 커버하기 어려운 만큼, 높은 중성지방과 낮은 HDL콜레스테롤 환자의 심혈관질환 위험을 줄이기 위해 스타틴과 비스타틴계 지질치료제의 병용이 요구된다. 이상지질혈증 치료에 중성지방 조절기전의 피브레이트 제제가 지원군으로 권고되는 것도 이 때문이다.

KAMIR 연구에서 중성지방 조절전략

스타틴은 LDL콜레스테롤 조절이 주기전이다. 경우에 따라 HDL콜레스테롤을 조절한다는 보고가 있기는 하지만, 중성지방 등 다양한 지질인자를 포괄적으로 공략하지는 못한다. 따라서 고LDL콜레스테롤혈증에 고중성지방혈증과 저HDL콜레스테롤혈증이 겹친 복합형 이상지질혈증 환자에서는 스타틴이 제 힘을 다 발휘한다 해도 심혈관질환 위험을 완전히 틀어막기는 어렵다.

한국인 심근경색증 환자를 대상으로 한 KAMIR(Korea Acute Myocardial Infarction Registry) 연구에서는 중성지방과 HDL콜레스테롤 수치에 따라 스타틴의 심혈관 임상혜택이 어떻게 달라지는 지를 들여다 본 사례가 있다. 이 연구에서 스타틴 치료는 고중성지방혈증·저HDL 콜레스테롤혈증 환자의 심혈관질환 위험감소 혜택을 유도하지 못하는 것으로 보고됐다.

복합형 이상지질혈증의 치료

연구에서 모든 급성 심근경색증 환자들은 중성지방과 HDL콜레스테롤 수치에 따라 4개 그룹으로 분류됐다. △A군은 HDL콜레스테롤 40mg/dL 이상에 중성지방 150mg/dL 미만(고LDL콜레스테롤혈증) △B군은 HDL콜레스테롤 40mg/dL 이상에 중성지방 150mg/dL이상(고중성지방혈증) △C군은 HDL콜레스테롤 40mg/dL 미만에 중성지방 150mg/dL 미만(저HDL콜레스테롤혈증) △D군은 HDL콜레스테롤혈증 40mg/dL 미만에 중성지방 150mg/dL 이상(저HDL콜레스테롤혈증·고중성지방혈증)으로 구성됐다.

고TG·저HDL에서 스타틴 혜택

결과는 A·B·C·D 그룹에서 스타틴의 주요심혈관사건(심혈관 사망, 비치명적 심근경색증 재발, 표적 혈관재형성술, 관상동맥우회로술) 위험감소의 정도가 다른 것으로 나타났다. 먼저 고중성지방혈증과 저HDL콜레스테롤혈증이 모두 없는 A군에서는 스타틴 치료 시 주요심혈관사건 상대위험도가 31% 유의하게 감소했다(hazard ratio 0.692, P=0.003).

이에 반해 고중성지방혈증이나 저HDL콜레스테롤혈증, 또는 둘 모두를 갖고 있는 환자그룹에서는 스타틴의 임상혜택이 관찰되지 않았다. 고중성지방혈증이 있는 B군(hazard ratio 0.912, P=0.651)과 저HDL콜레스테롤혈증의 C군(hazard ratio 0.952, P=0.839) 모두 통계적으로 유의미한 심혈관사건 감소혜택에 도달하지 못했다.

특히 고중성지방혈증과 저HDL콜레스테롤혈증이 동반이환된 D군의 경우, 통계적으로 유의미하지 않은 수준에서 심혈관사건 위험이 1.26배 증가하는 경향을 보였다(hazard ratio 1.257, P=0.404). 연구팀은 “중성지방과 HDL콜레스테롤 관련 지질이상이 없는 환자의 경우 스타틴의 임상혜택이 명확했던 반면 HDL콜레스테롤 40mg/dL 미만이거나 중성지방 150mg/dL 이상, 또는 두 지질인자 모두가 문제인 환자그룹에서는 스타틴 치료의 혜택이 없었다”며 복합형 이상지질혈증 환자에서는 스타틴의 효과 제 힘을 발휘한다 해도 심혈관질환 예방에 한계가 있음을 재확인했다.

피브레이트 제제

이러한 연구결과에 근거해 스타틴이 커버하지 못하는 중성지방과 HDL콜레스테롤 영역을 담당해 줄 비스타틴계 지질치료제가 요구되고 있다. 현재까지는 피브레이트 제제가 고중성지방혈증·저HDL콜레스테롤혈증 환자에서 스타틴과 병용 시 심혈관질환 위험을 유의하게 줄여주는 것으로 알려져 있다.

한국지질동맥경화학회 지침에 따르면, 피브레이트 제제는 고중성지방혈증에 투여할 수 있으며 LDL콜레스테롤과 중성지방이 동시에 증가돼 있는 혼합형 이상지질혈증 환자에서 스타틴과 병용투여할 수 있다. 특히 중성지방이 높고 HDL 콜레스테롤이 낮은 환자에서 심혈관 위험도를 낮출 가능성이 있다.

유럽심장학회(ESC)·동맥경화학회(EAS)도 가이드라인을 통해 “피브레이트 제제가 중성지방을 20~50%까지 낮추고 HDL콜레스테롤은 10~20%가량 증가시킨다”며 “특히 중성지방이 높고 HDL 콜레스테롤이 낮은 경우에 더 효과적”이라는 설명을 달고 있다.

지난 2010년 Lancet에 발표된 메타분석에서는 총 18개의 관련 임상연구들을 한 데 모아 종합분석한 결과 피브레이트 요법을 통해 주요심혈관사건 위험을 10% 유의하게 감소시킬 수 있었다(P=0.048). 관상동맥사건 위험감소는 13%로 역시 유의미한 통계치에 이르렀다(P<0.0001). 특히 혜택은 중성지방 수치가 200mg/dL 이상으로 높은 환자들에서 두드러지는 것으로 보고됐다.

오메가-3지방산

한편 최근에는 오메가-3지방산도 중성지방 조절을 통해 심혈관질환 위험을 줄일 수 있다는 연구를 내놓고 있다. 오메가-3지방산 제제로 불리는 처방의약품이 고순도와 고용량을 앞세워 심혈관질환 예방에 새로운 선택으로 부각되고 있는 것.

지난해 미국심장협회 연례학술대회(AHA 2018)에서는 오메가-3지방산 제제의 중성지방 조절혜택을 검증한 REDUCE-IT 연구가 발표됐다. 결과는 연구에 사용된 아이코사펜트 에틸(icosapent ethyl)이 위약 대비 심혈관질환 상대위험도를 25% 유의하게 낮추는 것으로 나타났다. 아이코사펜트 에틸은 오메가-3지방산의 일종으로 고순도 EPA(highly purified eicosapentaenoic acid ethyl ester) 성분이다. EPA만을 주성분으로 하는 오메가-3지방산 제제로 등장부터 학계의 주목을 받았다.

연구팀은 11개국 473개 의료기관에서 모집된 8179명을 무작위로 나눠 각각 아이코사펜트 에틸 4g(고용량)과 위약을 투여했다. 1차종료점은 심혈관 사망, 심근경색증, 관상동맥 재개통술, 불안정형 협심증 등의 복합사건 발생률을 관찰했다. 그 결과 위약군에서 1차종료점 발생률은 22.0%였던 반면 아이코사펜트 에틸군은 17.2%로, 오메가-3지방산의 상대위험도가 25% 유의하게 감소했다(hazard ratio 0.75, 95% CI 0.68-0.83).

한편 올해 미국심장협회 연례학술대회(AHA 2019)에서는 EVAPORATE 연구의 중간분석 결과가 보고됐다. 이 연구에서는 아이코사펜트 에틸 치료군에서 죽상경화반의 진행억제가 관찰돼 오메가-3지방산의 심혈관 혜택기전을 밝힐 수 있을 것으로 기대를 모았다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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