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새로운 치료전략의 등장과 기존 치료전략의 안전성 문제 대두위장관질환 관리전략의 향방
  • 임세형 기자
  • 승인 2020.03.06 17:15
  • 호수 83
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변화의 흐름을 타고 있던 위장관질환 분야가 더욱 급물살을 타고 있다. 주요 위장관질환으로 꼽히는 위식도역류질환(GERD), 과민성장증후군(IBS) 및 기능성 소화불량, 염증성장질환(IBD), 헬리코박터 파일로리 감염 분야의 정의, 진단, 치료전략이 최근 수년간 업데이트됐다. 국내 가이드라인에 반영된 부분도 있지만, 해외 가이드라인과 간격이 있는 질환의 경우 전문가들이 리뷰 논문을 통해 간극을 메우고 있다. 임상 전문가들이 적극적으로 최신의 치료전략 흐름을 따라가는 모습이다.

Cancer Risk

위장관질환 관리전략에 전문가들이 촉각을 곤두세우는 이유는 국내 생활패턴이 서양화된 가운데 주요 위장관질환의 유병률이 증가하고 있고, 암 발생 위험과의 연관성이 지속적으로 확인되고 있기 때문이다. 대표적으로 GERD는 위암 위험증가와 연관성을 보이는 가운데 국가암정보센터에서 정리한 위암 발생률(2016년)은 15.7%로 전체 암종 중 2위로 나타났다.

위암은 건강검진을 통해 감소하는 경향을 보이지만 대장암은 유병률도 높고 사망률도 증가하고 있는 것으로 나타났다. 대장암 발생 원인은 다양하지만, 그 중 육류, 빵 위주의 식사, 활동량 부족, 비만·대사증후군이 위험인자로 나타나고 있다.

국가암정보센터에서 별도의 순위로 집계되지 않았지만 국내 식도암 위험도 적지 않은 것으로 나타났다. 이화의대 정혜경 교수(이대목동병원 소화기내과)가 발표한 논문(Korean J Helicobacter Up Gastrointest Res. 2019;19:145-148)에서는 식도암이 세계적으로 8번째로 흔한 악성 종양이고, 전체 암종 중 6위의 사인이라고 전제했다. 2015년 한국중앙암등록사업(KCCR) 자료에 따르면 발생률은 10만명 당 2.7명이었다.

식도편평세포암종과 식도샘암종이 식도암의 대부분을 차지하는데 이중 식도샘암종은 GERD가 주요 위험인자 중 하나다. GERD 증상이 심하고 이환기간이 길수록 위험도가 높아진다.

또 식도편평세포암종은 30년간 지속적으로 감소해 왔지만 북미, 캐나다, 유럽 등에서는 비만 및 GERD 증가에 비례해 증가하는 경향을 보인다.

논문에서는 “GERD가 있으면서 남성, 흡연, 음주, 대사증후군 등 위험인자가 있는 경우 식도샘암종 발생률이 증가했는데 식도열공탈장, 복당내압력 증가, 담즙 및 췌장액 역류 호발 등이 발병기전과 연관된다”고 정리했다.

GERD 질환관리 프레임 재정리

위장관질환은 암의 위험와 함께 실질적으로 삶의 질에 지대한 영향을 준다는 측면에서도 관리의 필요성이 강조돼 왔다. 이에 위장관질환 관리전략은 꾸준히 발전되는 모습을 보여왔다.

가장 큰 변화를 겪고 있는 질환은 GERD다. GERD는 최근 국제적인 논의를 통해 질환 정의가 재논의되고 있다. 국내 진료지침에서는 2006년 몬트리올 정의를 수용해 ‘위내용물의 역류로 인한 불편한 증상이나 합병증이 유발되는 경우’로 GERD를 정의하고 있다.

지난해 리용 합의(Lyon consensus)에서는 증상에 기반해서 진단하는 방법보다는 내시경, pH 또는 pH-임피던스검사, 고해상도압력평가 등 평가를 통해 LA 분류 정도와 식도염 병변, 산노출시간을 확인해 진단하도록 하고 있다. 몬트리올 정의에 의해 증상으로만 GERD를 진단·치료하는 전략은 내시경, pH 검사를 병용한 전략보다 민감도과 특이도가 떨어진다는 것이다. 일부 전문가들은 정확하지 않은 진단은 과잉진단과 PPI의 과잉사용으로 이어질 수 있다고 지적했다.

PPI 적정전략

PPI 과잉사용에 대한 우려는 PPI의 장기사용에 따른 부작용에서 기인한다. PPI는 GERD에서 높은 치료효과를 보이는 약물로 사용돼 왔다. 하지만 PPI의 장기간 사용으로 인한 부작용은 꾸준히 보고돼 왔다. 관련 연구들에서는 PPI의 장기간 사용이 뇌, 간, 혈액, 신장, 근육 등에 유해한 영향을 미쳐 고가스트린혈증, 위산저하증, 장내미생물 불균형, 특이체질성 반응, 신장질환, 치매, 골절, 심근경색증, 소장박테리아 과성장, 클로스트리디움 디피실 감염, 폐렴, 위소장암 등을 유발하는 것으로 보고됐다. 즉 안전성 측면에서 처방 시 환자의 여러 가지 인자를 고려해 용량과 기간을 적절하게 조절해야 한다는 것이다.

이와 함께 증상에 따라 PPI 치료반응이 다르다는 논문도 있다. 논문에서는 속쓰림(heartburn), 역류(regurgitation), 흉통, 기침 순서로 PPI 치료반응이 떨어진다고 지적했고 속쓰림도 하위분류에 따라 치료효과에 차이가 있는 것으로 나타났다. 이에 전문가들은 PPI에 반응하지 않으면 빨리 약물을 중단할 것을 권고하기도 한다.

폭넓어진 치료전략

PPI 장기사용 부작용을 고려해야 하는 상황에서 새로운 계열 치료약물인 칼륨경쟁적위산분비억제제(P-CAB)가 임상현장에서 자리를 잡아가고 있다는 점은 긍정적인 소식이다. 특히 P-CAB은 PPI의 한계점을 극복할 수 있는 가능성이 있다는 점에서 주목받고 있다.

PPI는 전구약물로 복용 후 체내 대사를 통해 활성성분으로 전환되고, 그 이후에 위산분비 억제효과가 발현된다. 하지만 이런 기전적 특징으로 인해 빠르고 지속적인 치료효과를 기대하기는 어렵다. 충분한 혈중농도 도달까지 3~5일이 걸리고, 반감기도 짧기 때문이다. 또 식전에 복용해야 한다는 점도 불편한 부분으로 지적된다.

이에 비해 P-CAB은 위산에 의한 활성화가 필요없어 식사에 상관없이 복용할 수 있고, 투여 첫 날부터 최대위산분비 억제효과를 보인다. 반감기도 길어서 야간 위산분비도 억제할 수 있다.

전문가들은 장기간 연구 등 근거가 부족해 임상지침에 이름을 올리기는 부족하지만, 근거가 확보된다면 부분 개정의 가능성도 있다고 평가하고 있다.

NDMA 사태

한편 최근 GERD 관련 분야에서 가장 큰 이슈는 H₂수용체길항제인 라니티딘의  N-니트로소디메틸아민(NDMA) 검출사태다. 이로 인해 임상현장에서 라니티딘 성분 약제의 판매중단이 시행됐고, 라니티딘과 구조적으로 유사한 니자티딘도 자진 회수 수순을 밟았다. 차후 연구 및 조사를 통해 재사용이 가능해질 가능성도 있지만, 이전 유사 사례를 보더라도 임상현장에서 의사나 환자들이 이 약물을 수용할 가능성은 낮은 것으로 전문가들은 보고 있다.

이에 문제는 대체약물로 넘어왔다. 미국식품의약국(FDA)의 경우 다른 H₂수용체길항제인 파모티딘, 시메티딘, PPI인 에스오메프라졸, 란소프라졸, 오메프라졸을 권고했다. 국내 의사 대상 설문조사 결과에서는 PPI, 다른 H₂수용체길항제, 점막보호제, 위장관운동촉진제 순으로 처방하겠다는 답변이 나온 바 있다. 단 PPI의 기전적 제한점 및 안전성을 고려할 때 임상현장에서는 저용량 PPI나 점막보호제 병용처방이 필요하다는 의견도 있다.

기능성소화불량증

기능성 소화불량증(functional dyspepsia)은 소화성 궤양, 위장관 악성 종양, GERD, 췌담도질환 등과 연관성이 보고돼 있다. 대한소화기기능성질환·운동학회에서 2011년 진료지침을 발표한 이후 일본소화기학회 2015년 진료지침, 미국·캐나다소화기학회 2017년 진료지침 등 주요 근거들을 반영한 다양한 가이드라인이 발표된 바 있다.

가이드라인에서는 기능성 소화불량증상이 있을 때는 PPI ± 위장운동촉진제를 적용하도록 했고 각 아형에 따라 추가적인 치료반응이 필요할 때 부피형성하제나 항우울제를 적용하도록 했다. 재발성일 경우에는 헬리코박터 파일로리 제균치료도 고려할 것을 권고했다. 한편 국내에서는 서양과 다르게 모티리톤(motilitone, DA-9701)도 PPI와 유사한 수준의 소화불량 증상 및 삶의 질을 개선시킨 위장운동촉진제에 포함돼 있다는 점이 차이점이다.

IBS 새로운 치료전략 대두

과민성장증후군(IBS)도 서구화된 생활습관으로 인해 발생하고, 삶의 질이 크게 떨어지는 질환으로 꼽힌다. 이에 대한소화기기능성질환·운동학회는 2017년 진료지침 업데이트를 통해 FODMAP으로 대표되는 식습관 교정을강조했고, 장내세균총과 IBS 간 연관성에 무게를 두며 리팍시만, 항생제 전략을 강조했다. 여기에 더해 프로바이오틱스도 장내세균총 균형 회복에 효과를 기대할 수 있는 전략으로 진료지침에서 언급됐고, 항우울제도 임상현장에서 고려가능한 치료전략으로 꼽았다. 하지만 지난해 업데이트된 아시아 컨센서스에서는 프로바이오틱스의 치료효과에 대한 평가가 필요하고, 항우울제의 혜택을 기대할 수 있는 환자군 정보가 필요하다는 내용이 언급됐다.

미국소화기학회(AGA)는 지난해 발표한 가이드라인을 통해 신약을 소개하기도 했다. 변비우세형 IBS(IBS-C)에서는 리나클로타이드(linaclotide), 플레카나타이드(plecanatide)를, 설사우세형 IBS(IBS-D)에서는 엘루사도린(elusadoline)을 새로운 약물로 권고했다. 세 개 약물모두 각각의 IBS 아형에서 유의한 증상개선을 보인 것으로 나타났다. 단 비용 대비 효과를 고려할 필요가 있다는 단서조항을 달았지만, 새로운 치료약물이 제시됐다는 점에서는 의미가 있다는 평이다.

생물학적제제 IBD에서 영역확장

염증성장질환(IBD)은 크게 궤양성대장염(ulcerative colitis, UC)과 크론병(Crohn’s Disease, CD)으로 나눠져서 다뤄지는데 최근 업데이트된 가이드라인에서는 생물학적제제의 범위가 넓어지고 있다. 대한장연구학회 염증성장질환연구회 2017년 UC 가이드라인에서는 5-아미노살라신산(ASA), 스테로이드를 주요 치료전략으로 권고했고, 이와 함께 스테로이드 치료에 반응하지 않는 중등도~중증 UC 환자에게는 항TNF-α 제제를 투여하도록 했다. 그리고 항TNF-α 제제 치료가 실패했을 경우에는 단일클론항체 약물인 베돌리주맙을 고려할 수 있다고 권고했다. 이는 CD에서도 동일하다.

특히 유럽크론병·대장염기구(ECCO) 2017년 가이드라인에서는 항TNF-α 제제는 물론 바이오시밀러까지 1차 치료전략으로 고려할 수 있도록 했고, 베돌리주맙도 항TNF-α 제제 치료실패가 아닌 항TNF-α 제제 투여결정 시기부터 함께 고려하도록 해 생물학적제제에 무게중심을 뒀다.

H. pylori 제균치료 

헬리코박터 파일로리 제균치료는 위암 예방을 위해 필요한 전략 중 하나로 꼽힌다. 국내 진료지침에서는 조기 위암 환자의 경우 내시경 절제 후 제균치료를 시행하고, 위암 가족력이 있는 환자, 위축성 위험·장상피 화생 환자의 위암 예방을 위해서도 제균치료를 권고하고 있다. 이외에도 소화성 궤양, 기능성 소화불량증 환자, 만성 특발성 혈소판 감소성 자반증 환자에게도 혜택을 기대할 수 있는 전략으로 제시됐다.

제균치료전략은 클라리스로마이신, PPI, 아목시실린 3제요법으로 시행하고, 클라리스로마이신에 내성이 있을 경우 비스무스 기반 4제요법을 시행한다. 이는 국내 가이드라인과 미국 가이드라인에서 동일하게 권고하는 내용이다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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