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혈당변동성에 특화된 약제는?
DPP-4억제제 → 제미글립틴
“동계열·타계열 대비 혈당변동폭 줄여”
  • 이상돈 기자
  • 승인 2020.04.29 14:50
  • 호수 84
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당뇨병 환자의 고혈당 치료 시에 혈당과 더불어 혈당변동성(glucose variability)의 조절이 새로운 치료타깃으로 주목받고 있는 것은 이미 주지의 사실이다. 고혈당 환자에서 하루 중(daily) 또는 내원 간(visit-to-visit) 혈당의 높고 낮음이 반복되는 경우 당뇨병에 의한 혈관합병증 위험증가 가능성이 높다. 따라서 혈당조절에서 더 나아가 혈당변동성을 개선해 당뇨병 환자의 합병증 예후를 호전시키고자 하는 노력이 계속돼 왔다. 특히 현단계에서 처방 가능한 혈당강하제를 통해 혈당변동성을 조절하고자 하는 시도가 병행되고 있어 주목된다. 그렇다면 혈당변동성 개선에 특화된 약제는 과연 존재할까? 혈당강하제 중에서는 인크레틴 기반요법인 DPP-4억제제 계열, 특히 제미글립틴이 일련의 연구를 통해 혈당변동성 개선혜택을 인정받은 바 있다.

혈당변동성과 혈관합병증

최근 내분비학계에서 가장 주목받는 당뇨병 관련 화두 중 하나는 혈당변동성을 조절해 당뇨병 환자의 혈관합병증 위험을 낮출수도 있을 것이라는 주장이다. 당화혈색소(A1C), 공복혈당(FPG), 식후혈당(PPG)에 이어 혈당변동성이 당뇨병 치료의 새로운 타깃으로 부각되고 있다. 하루 중 혈당수치 변화의 폭을 나타내는 혈당변동성을 당뇨병 합병증의 또 다른 위험인자 또는 표지자로 보고 있는 것이다.

일부에서는 혈당수치의 변화가 크지 않은 안정된 상태의 고혈당혈증보다 일중 고혈당과 저혈당을 왔다 갔다 하는 이상혈당혈증이 더 위험하다고 지적한다. 연구에서는 급성 혈당변동성이 산화스트레스를 증가시켜 당뇨병성 혈관합병증을 유발하는 병태생리학적 기전이 규명된 바 있다(JAMA 2006).

지속적인 혈당조절

혈당강하제를 통해 혈당변동성을 개선하고자 하는 학계의 연구가 계속되고 있는 것도 이 때문이다. 연속혈당측정방법인 CGMS(continuous glucose monitor system)를 통해 보면 일정 기간에 급변하는 혈당의 높고 낮음을 확인할 수 있는데, 이렇게 혈당변동성으로부터 위협받고 있는 당뇨병 환자들이 적지 않다는 데 문제의 심각성이 있다.

혈당변동성을 개선한다는 것은 하루 중 혈당변화의 폭을 줄여 안정되고 일관되게 지속적으로 혈당을 조절한다는 것을 의미한다. 따라서 당뇨병 환자에서 혈당변동성을 개선코자 한다면, 부작용 위험을 최소화한 상태에서 하루 중 지속적인 혈당조절 효과를 발휘하는 약제 쪽으로 무게가 기울수밖에 없다. 혈당강하제 중에서는 DPP-4억제제가 혈당변동성 개선을 기대할 수 있는 계열로 손에 꼽히고 있다.

혈당변동성 개선에 특화

DPP-4억제제 중에서는 제미글립틴이 혈당변동성 개선의 적임자임을 자처하고 있다. 연이은 연구를 통해 타계열 또는 동계열 다른 약제와 비교해 우수한 혈당변동성 개선혜택을 보고했기 때문이다.

제미글립틴은 동계열내 약제와 비교해 차별화된 기전특성으로 인해 혈당변동성 개선에 특화시킬 수 있는 것으로 평가받고 있다. 먼저 제미글립틴은 DPP-4 효소를 선택적으로(selective), 강하게(potent), 지속적으로(long-acting) 억제한다고 알려져 있다.

특히 다른 DPP-4억제제와 비교했을 때 DPP-4 효소에 빠르게 결합(association)하고 천천히 해리(dissociation)되는 특징으로 인해, 장시간 지속적인 혈당조절 효과를 기대할 수 있다. 혈당변동성 개선에 필요한 지속적인 혈당조절 효과가 담보돼 있는 것이다.

STABLE I·II

제미글립틴은 혈당변동성 개선혜택을 입증받은 DPP-4억제제 중 하나다. STABLE I·II 연구를 통해서다. 먼저 STABLE I 연구는 제미글립틴의 혈당변동성 개선효과를 동계열 제제 시타글립틴, 설폰요소제 글리메피리드와 비교했다.

CGMS를 통해 기저시점 대비 12주 후, 혈당수치 변동폭을 나타내는 SD(standard deviation)와 MAGE(mean amplitude of glycemic excursion) 값의 변화를 관찰했다. 결과는 제미글립틴군의 혈당 SD 값이 23mg/dl 감소해 시타글립틴(-14mg/dL, P=0.0426), 글리메피리드(-11mg/dL, P=0.0046) 대비 유의한 개선효과를 보였다.

MAGE 값은 제미글립틴 42mg/dl, 시타글립틴 42mg/dl, 글리메피리드 21mg/dl 감소로 제미글립틴이 설폰요소제보다 유의한 개선효과를 나타냈다.

연이어 진행된 STABLE II 연구에서도 제미글립틴의 혈당변동성 개선혜택이 두드러졌다. STABLE I에서 한발 더 나아가 제미글립틴의 혈당변동성 개선효과를 SGLT-2억제제와 비교한 STABLE II 연구를 진행했다.

SGLT-2억제제 다파글리플로진과 비교한 결과, 제미글립틴이 혈당변동성 상대위험도를 더 줄여주는 것으로 나타났다. 12주간의 치료·관찰에서 제미글립틴 50mg 치료그룹의 MAGE 평균값이 27.2mg/dL 감소해 7.9mg/dL 낮춘 다파글리플로진과 유의한 차이를 보였다(P=0.002).

혈당변동의 폭을 나타내는 또 다른 지표인 SD(-11.8mg/dL vs -3.9mg/dL, P=0.003)와 CV(coefficient of variation, -0.04 vs +0.01, P=0.001) 역시 제미글립틴군에서 통계적으로 의미 있는 개선이 관찰됐다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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