심혈관 혜택의 역사

현시점에서는 SGLT-2 억제제 엠파글리플로진 등을 통한 혈당조절이 심혈관 임상혜택을 담보한다는 것이 정설로 입증돼 있다. 하지만 ‘혈당강하제 치료 = 심혈관질환 예방’이라는 공식이 성립하기까지는 수많은 우여곡절을 겪어야 했다.

집중 혈당조절의 임상혜택을 입증한 UKPDS 연구를 통해 제2형당뇨병 환자의 대혈관합병증 위험감소의 가능성이 제시됐지만, ACCORD 연구 등을 거치면서 적극 혈당조절의 심혈관질환 예방효과 주장은 위기를 맞았다.

심지어 로시글라타존 파동으로 인해 심혈관질환 위험감소에 기여해야 할 혈당강하제들이 심혈관 안전성을 검증받아야 하는 아이러니한 위치에까지 놓였다. 하지만 엠파글리플로진을 검증한 EMPA-REG OUTCOME 연구를 시작으로 혈당강하제의 심혈관 임상혜택이 정설로 인정받기에 이르며, 이것이 계열효과인지 개별약제의 특성에서 기인한 것인지에 대한 결론만이 남아 있다.

혈당강하제 선택기준

올해 초 새롭게 발표된 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인에서 가장 눈에 띄는 변화 중 하나는 ‘약물치료(Pharmacological Approaches)’ 섹션이다. ADA는 제2형당뇨병 치료를 위한 혈당강하제 선택 시에 환자의 △심혈관합병증 동반이력 △저혈당증 위험 △체중과 더불어, 약제의 △비용 △부작용 위험 △환자 선호도 등을 고려하도록 주문했다. 약물을 선택하는 데 있어 따져봐야 할 환자의 임상특성에 심혈관질환 동반 여부를 포함시킨 것이다.

이는 곧 환자의 임상특성, 즉 심혈관질환 병력자 또는 고위험군인 제2형당뇨병 환자에서는 이에 적절히 대응할 수 있는 혈당강하제를 선택해야 한다는 의미로 해석할 수도 있다. 이에 근거해 ADA는 혈당강하제 2차 또는 병용선택과 관련해 “ASCVD 병력자 또는 고위험군(indicators of high risk)인 제2형당뇨병 환자에게 심혈관질환 혜택이 입증된 SGLT-2억제제(SGLT-2I) 또는 GLP-1수용체작용제(GLP-1RA)가 권고된다”고 입장을 전했다.

2차에서 1차예방까지

ADA는 지난해 가이드라인에서부터 ASCVD 병력의 제2형당뇨병 환자를 치료하는 경우에 특정 계열의 혈당강하제를 우선 선택하도록 새롭게 권고한 바 있다. 2019년 가이드라인에서 ADA는 “ASCVD 병력의 제2형당뇨병 환자에게 사용하는 혈당강하제로 심혈관 임상혜택이 입증된 SGLT-2억제제와 GLP-1수용체작용제가 권고된다”고 밝혔다.

그런데 올해 가이드라인에서는 이 부문에 ‘ASCVD 병력자’에 이어 ‘ASCVD 고위험 지표를 갖고 있는 환자’까지 포함시킨 것이 새롭다. 가이드라인에서 말하는 ASCVD 고위험 표지자는 55세 이상 연령대에 관상동맥·경동맥·하지동맥(lower extremity artery) 협착이 50% 초과인 경우 또는 좌심실비대(LVH)에 해당하는 환자로 정의할 수 있다. 이 같은 권고안을 임상에 적용할 경우, ASCVD 병력자의 2차예방에 이어 ASCVD 고위험군의 1차예방 목적으로 두 계열의 혈당강하제를 처방할 수도 있다.

CVOT

ADA가 혈당강하제의 처방영역을 심혈관질환 예방 전반으로 확장할 수 있었던 것은 EMPA-REG OUTCOME(엠파글리플로진)을 필두로 연이어 긍정적 결과를 보고한 혈당강하제 심혈관 아웃컴 연구(CVOT, cardiovascular outcome trials )가 있었기에 가능했다.

ADA는 가이드라인에서 “제2형당뇨병 환자에서 통계적으로 유의한 심혈관사건 위험감소 혜택을 보고한 연구가 다수에 이른다”며 “SGLT-2억제제(엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진)와 GLP-1수용체작용제(리라글루타이드, 세마글루타이드, 둘라글루타이드)를 시험한 결과”라고 설명했다(표).

심혈관 임상혜택

한편 가이드라인에서는 ASCVD 병력자 또는 고위험군에게 SGLT-2억제제와 GLP-1수용체작용제를 권고한다면서도 심혈관질환 위험감소 혜택을 입증받은 약제로 제한한다는 단서조항을 달았다. 두 계열 전반이 아니고 SGLT-2억제제에서는 △엠파글리플로진 △카나글리플로진 △다파글리플로진을, GLP-1수용체작용제는 △리라글루타이드 △세마글루타이드 △둘라글루타이드를 처방하라는 말이다.

SGLT-2억제제

특히 SGLT-2억제제 가운데 심혈관 임상혜택과 관련해 미국식품의약국(FDA)으로부터 적응증을 승인받은 약제는 엠파글리플로진이 유일하게 언급됐다. 엠파글리플로진을 대상으로 한 EMPA-REG OUTCOME 연구는 혈당강하제 가운데 심혈관질환 예방을 1차종료점으로 삼아 심혈관사건 위험감소 혜택을 보고한 최초의 사례였다.

연구에서 심혈관질환 병력의 고위험군 제2형당뇨병 환자를 3.1년 치료·관찰한 결과, 엠파글리플로진은 위약군 대비 심혈관사건 복합빈도, 심혈관 원인 사망률, 전체 사망률, 심부전 입원율을 유의하게 줄였다. 엠파글리플로진은 주요심혈관사건(3 point MACE: 심혈관 원인 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중)을 위약군 대비 14%까지 유의하게 줄였다(hazard ratio 0.86, P=0.0382). 심혈관 원인 사망도 위약 대비 38% 감소시켰다. 엠파글리플로진 10mg은 35%, 25mg은 41% 감소한 것으로 나타났다. 전체 사망률과 심부전 입원율은 각각 32%와 35%씩 낮은 상대위험도를 보였다.

한편 또 다른 SGLT-2억제제 카나글리플로진은 EMPA-REG OUTCOME과 거의 같은 목적과 방식으로 디자인된 CANVAS 연구에서 심혈관사건(심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중) 위험을 14% 유의하게 감소시키며 심혈관 혜택을 보고했다. 다파글리플로진을 검증한 DECLARE-TIMI 58 연구에서는 위약 대비 심혈관 원인 사망·심근경색증·뇌졸중의 3-point MACE는 유의하게 줄이지 못했으나, 심혈관 사망 또는 심부전 입원 빈도를 통계적으로 의미 있게 낮추면서 혜택이 검증됐다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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