고강도 스타틴, 그리고 당뇨병 위험

ASCVD 위험 감소를 위해 적극적인 LDL-C 조절이 주문되는 가운데 임상현장에서는 고강도 스타틴 사용에 대한 요구도 높아지고 있다. 그렇지만 고강도 스타틴 사용에 따른 당뇨병 발생 위험은 고려해야할 유해사건으로 꼽힌다. JUPITER 연구에서 스타틴이 당뇨병 위험을 증가시키는 것으로 보고됐고, 이후 메타분석 연구에서도 동일한 결과가 보고됐다. 이에 미국식품의약국(FDA)은 2012년 스타틴이 혈당을 높일 수 있다는 내용을 적시했다. 미국당뇨병학회(ADA)도 가이드라인을 통해 스타틴이 당뇨병 위험을 높였다는 점을 강조했다.

혈당증가 없는 중·고강도 스타틴

이런 가운데 피타바스타틴은 혈당증가 위험에서 벗어나 있는 중·고강도 스타틴으로 꼽힌다. J-PREDICT 연구에서는 피타바스타틴이 72개월 간 평가한 결과 위약 대비 당뇨병 발생 위험을 18% 낮춘 것으로 나타났고(HR 0.82, 95% CI 0.68-0.99), 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 다른 스타틴들과 비교한 연구(Atherosclerosis. 2015)에서는 피타바스타틴이 유의한 LDL-C 조절효과를 보이면서도 혈당은 높이지 않은 것으로 나타났다. LIVES 연구 하위분석(Expert Review of Cardiovascular Therapy. 2014)에서도 피타바스타틴이 당화혈색소(A1C)에 부정적인 영향을 미치지 않았다는 점이 확인됐다. 다수의 근거들을 기반으로 영국, 그리스, 포르투칼, 독일, 스페인, 스웨덴, 네덜란드, 이탈리아, 대만, 인도네시아 보건당국은 당뇨병 위험 징후가 없다는 내용을 공식적으로 발표하기도 했다. 

국내 근거 통해 역할 확인한 페노피브레이트

고중성지방, 저HDL-콜레스테롤(HDL-C) 비율이 높은 국내 이상지질혈증 임상현장에서 페노피브레이트는 스타틴에 힘을 더해줄 수 있는 주효한 치료전략으로 꼽힌다. 

ACCORD-Lipid 연구 하위분석에서는 중성지방 204mg/dL 이상 및 HDL-C 34mg/dL 미만 환자군을 분석한 결과 심바스타틴 + 페노피브레이트 병용요법이 심바스타틴 단독요법 대비 치명적 또는 비치명적 심혈관사건 위험을 전체 환자 대비 유의하게 31% 낮춘 것으로 나타났다(병용군 12.37% vs 심바스타틴 단독군 17.32%, P=0.057). 

또 국내 대사증후군 환자를 대상으로 한 ECLIPSE-REAL 연구(BMJ. 2019)에서는 스타틴 + 페노피브레이트 병용요법이 스타틴 단독요법 대비 관상동맥심질환, 허혈성 뇌졸중, 심혈관 사망 등 복합 위험을 26% 낮췄다(HR 0.74, 9%% CI 0.58-0.93, P=0.01). 특히 고중성지방·저HDL-C 환자군을 별도로 분석한 결과에서는 위험을 36% 낮춘 것으로 나타났다(HR 0.64, 95% CI 0.47-0.87, P=0.005). 

페노피브레이트의 당뇨병 관련 안전성도 확인된 바 있다. FIELD 하위분석에서는 당뇨병성 망막병증으로 레이저 치료를 받은 환자 비율이 페노피브레이트군에서 유의하게 낮았다(HR 0.59, 95% CI 0.42-0.82, P=0.0022). 

또 대사증후군 환자를 대상으로 분석한 연구(Obesity Research & Clinical Practice. 2011)에서는 단기간 페노피브레이트 200mg을 8주간 투여한 결과 인슐린 저항성 평가 지표인 HOMA-IR가 감소한 것으로 나타났다.

업타바 캡슐, nonHDL-C 유의하게 감소

한국지질·동맥경화학회 2018년 이상지질혈증 가이드라인에서는 고콜레스테롤혈증과 고중성지방혈증이 동반된 환자에게 스타틴 단독요법(class Ⅰ, A)과 스타틴 + 피브린산(페노피브레이트) 병용요법(Class Ⅱa, A)을 주요 약물로 권고했다. 

다양한 피타바스타틴/페노피브레이트 복합제 중 업타바 캡슐은 국내 최초로 발매된 피타바스타틴/페노피브레이트 복합제다. 업타바 캡슐은 국내에서 관상동맥심질환 고위험군 중 피타바스타틴 단독요법으로 LDL-C는 조절되지만, 중성지방, HDL-C가 적절하게 조절되지 않는 복합형 이상지질혈증 치료제 1일 1회 전략으로 승인받았다. 

업타바 캡슐은 피타바스타틴/페노피브레이트 복합제군과 피타바스타틴 단독요법군을 8주 간 비교한 임상을 근거로 승인받았다. 연구 결과 nonHDL-C의 베이스라인 대비 변화율은 4주 시점에 복합제군 -8.11%, 단독요법군 +2.00%, 8주 시점에는 각각 -7.38%, +5.07%로 피타바스타틴/페노피브레이트가 nonHDL-C를 통계적으로 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다(P＜0.05). 

중성지방에 대한 혜택도 보였다. 베이스라인 대비 변화율은 4주 시점에 복합제군 -40.09%, 단독요법군 -2.84%, 8주 시점에 -39.66%, +2.09%로 나타났다(P＜0.05). 

HDL-C는 4주 시점 복합제군 +16.54%, 단독요법군 +3.72%, 8주 시점 +20.65%, +2.25%으로 피타바스타틴/페노피브레이트군에서 HDL-C가 통계적으로 유의하게 증가된 것으로 나타났다(P＜0.05). 

한편 국내에서 최초로 발매된 피타바스타틴/페노피브레이트 복합제 8개 제품 중 업타바 캡슐이 가장 높은 처방액을 기록하며, 임상현장에서 높은 처방률을 보이고 있다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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