오메가-3지방산 제제

지난 2017년 오메가-3지방산 제제 관련 연구들의 메타분석을 통해 관상동맥질환 위험감소 혜택이 보고됐다. 무작위·대조군 임상연구(RCT)와 전향적 코호트 관찰연구를 한 데 모아 종합분석한 결과, 오메가-3지방산 치료가 대조군 대비 관상동맥질환 위험을 감소시키는 것으로 나타났다.

특히 오메가-3지방산의 심혈관 혜택은 중성지방(TG) 또는 LDL콜레스테롤(LDL-C) 수치가 높은 심혈관질환 고위험군 이상지질혈증 환자그룹에서 뚜렷했다. 연구팀은 이에 근거해 “학계와 책임기관 등이 심장은 물론 전반적인 건강을 위해 오메가-3지방산(EPA + DHA) 섭취를 권고하는데, 이번 RCT와 관찰연구에 대한 종합적인 메타분석이 이를 지지한다”고 밝혔다.

Guideline says...

콜레스테롤 가이드라인에 따르면, 오메가-3지방산은 주로 중성지방을 감소시키고 혈전생성을 억제하며 항염증작용과 함께 산화질소(NO)를 증가시켜 죽상동맥경화증 예방에 도움을 준다. 이에 근거해 미국심장학회·심장협회(ACC·AHA), 미국임상내분비학회(AACE), 유럽동맥경화학회(EAS) 등이 중성지방 저하치료에 오메가-3지방산을 권고하고 있다.

오메가-3지방산의 지질치료 권고는 JELIS(Lancet 2007) 연구에 근거한다. 총콜레스테롤 6.5mmol/L 이상인 환자 1만 8645명을 오메가-3지방산(EPA 1일 1.8g)으로 치료한 결과, 주요 관상동맥사건이 대조군에 비해 19% 유의하게 감소했다(relative risk 0.81, 95% CI 0.69-0.95). FDA는 이 같은 결과에 근거해 중성지방 496mg/dL을 초과하는 경우 식이에 더해 오메가-3지방산(처방약물)을 사용할 수 있도록 승인했다.

심혈관 혜택 성공사례

한편 오메가-3지방산의 심혈관 임상혜택에 관한 대표적인 검증사례로는 GISSI 연구도 있다. Lancet 1999에 발표된 GISSI-Prevenzione 연구에서는 심근경색증 경험 환자(1만 1324명)들을 오메가-3지방산(EPA + DHA, 1일 882mg)으로 치료한 결과, 심혈관 원인 사망이 22% 유의하게 감소했다(relative risk 0.78, 95% CI 0.65-0.92).

만성 울혈성 심부전 환자(6975명)들을 대상으로 한 GISSI-HF 연구 역시 사망률(relative risk 0.91, 95% CI 0.83-0.99), 심혈관 원인 사망(relative risk 0.90, 95% CI 0.81-0.99) 모두 유의한 감소효과를 보고했다.

오메가-3지방산과 관련해서는 상당히 많은 전향적 관찰연구와 RCT가 발표됐는데, 이들을 대상으로 메타분석한 결과 역시 생선과 어유(오메가-3지방산) 섭취를 통해 관상동맥사건, 특히 관상동맥질환에 의한 사망위험을 줄일 수 있다는 점이 시사돼 왔다.

롤러코스터를 타다

하지만 이후 Alpha-Omega, Omega, ORIGIN, FOWARD 등의 연구결과가 기대에 못 미치면서 오메가-3지방산과 궁극적인 심혈관 임상혜택에 대한 결론이 어려웠던 상황이다. 이에 미국 에피드슈타트연구원의 Dominik D. Alexander 교수팀은 메타분석을 통해 오메가-3지방산 치료의 심혈관질환 예방효과를 평가, 그 결과를 Mayo Clin Proc. 2017에 게재했다.

1947~2015년 보고된 총 18개의 RCT에 대한 메타분석 결과, 오메가-3지방산(EPA + DHA) 치료는 대조군에 비해 관상동맥질환 상대위험도를 6% 낮췄으나 통계적으로 유의한 수치는 아니었다(relative risk 0.94, 95% CI 0.85-1.05). 이로 인해 오메가-3지방산의 심혈관 임상혜택 검증은 또 다시 실패하는 듯 했다.

반면 고중성지방혈증·고LDL콜레스테롤혈증 환자그룹에서는 유의한 상대위험도 감소를 나타냈다. 기저시점에서 중성지방이 150mg/dL 이상으로 높았던 하위그룹의 경우, 오메가-3지방산의 관상동맥질환 상대위험도가 대조군 대비 16% 유의하게 낮았다(relative risk 0.84, 95% CI 0.76-0.98).

LDL콜레스테롤 기저치가 130mg/dL 이상으로 높았던 환자그룹에서도 14% 유의한 상대위험도 감소를 나타냈다(relative risk 0.86, 95% CI 0.76-0.98). 한편 총 16개의 전향적 코호트 관찰연구를 대상으로 한 메타분석에서는 오메가-3지방산의 관상동맥질환 상대위험도가 18% 낮아 통계적으로 유의한 차이를 보였다(relative risk 0.82, 95% CI 0.74-0.92).

아이코사펜트 에틸

가장 최근에는 오메가-3지방산 제제로 불리는 처방의약품이 고순도와 고용량을 앞세워 심혈관질환 예방에 새로운 선택으로 부각되고 있다. 지난해 미국심장협회 연례학술대회(AHA 2018)에서는 오메가-3지방산 제제의 중성지방 조절혜택을 검증한 REDUCE-IT 연구가 발표됐다. 결과는 연구에 사용된 아이코사펜트 에틸이 위약 대비 심혈관질환 상대위험도를 25% 유의하게 낮추는 것으로 나타났다.

아이코사펜트 에틸은 오메가-3지방산의 일종으로 고순도 EPA(highly purified eicosapentaenoic acid ethyl ester) 성분이다. EPA만을 주성분으로 하는 오메가-3지방산 제제로 등장부터 학계의 주목을 받았다.

REDUCE-IT

연구팀은 11개국 473개 의료기관에서 모집된 8179명을 무작위로 나눠 각각 아이코사펜트 에틸 4g(고용량)과 위약을 투여했다. 1차종료점은 심혈관 사망, 심근경색증, 관상동맥 재개통술, 불안정형 협심증 등의 복합사건 발생률을 관찰했다. 그 결과 위약군에서 1차종료점 발생률은 22.0%였던 반면 아이코사펜트 에틸군은 17.2%로, 오메가-3지방산의 상대위험도가 25% 유의하게 감소한 것으로 나타났다(HR 0.75, 95% CI 0.68-0.83).

2차종료점으로 관찰한 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중 등의 복합빈도는 치료군과 위약군 각각 11.2%와 14.8%로 차이를 보였다. 이 또한 아이코사펜트 에틸군에서 상대위험도가 26% 유의하게 낮았다(HR 0.74, 95% CI 0.65-0.83). 하위분석에서는 지역, 인종, 성별, 연령, 당뇨병 유무, 사구체여과율(eGFR) 정도, 기저 중성지방 정도, 스타틴 치료 유무, LDL콜레스테롤 정도에 따른 차이를 관찰했으나 모두 차이가 없이 고른 효과가 나왔다.

특히 기저 중성지방 200mg/dL 이상과 미만일 때 모두 고르게 심혈관 예방효과가 나타났고, 중성지방 200mg/dL 초과 및 HDL콜레스테롤 35mg/dL 초과군과 중성지방 200mg/dL 미만 및 HDL콜레스테롤 35mg/dL 미만군 간에도 효과는 동일했다.

이러한 결과는 사전에 정의한 계층적 평가에서도 재현됐다. 1차 및 2차종료점에서 상대적 심혈관질환 예방효과가 각각 25%와 26%로 나왔고, 그 외에 심혈관 사망 또는 비치명적 심근경색증도 25%나 막아준 것으로 나타났다.

또한 심근경색증(치명 및 비치명)은 31%, 재관류술(긴급 및 응급)은 35%, 심혈관 사망은 20%, 불안정형 협심증 입원은 32%, 뇌졸중(치명 및 비치명)은 28%, 모든 사망·비치명적 심근경색증·비치명적 뇌졸중은 23% 낮추면서 모두 통계적인 유의성까지 확보했다. 모든 원인에 의한 사망을 단독으로 봤을 때는 상대위험도 감소의 경향만 확인됐을 뿐 통계적인 유의성으로 이어지지는 않았다(13% 위험감소 경향).

죽상경화반 진행억제

한편 아이코사펜트 에틸은 EVAPORATE라는 연구의 중간결과 발표에서 관상동맥경화반의 진행을 지연시킨 것으로 보고됨에 따라 심혈관질환 예방약물로서 탄탄대로를 예고하고 있다. EVAPORATE 연구는 아이코사펜트 에틸이 REDUCE-IT 연구를 통해 심장약으로 조명받자 그 기전을 찾기 위해 진행된 메커니즘 연구로, REDUCE-IT 참가자와 유사한 환자군을 모집해 1년 이상 추적관찰이 진행된다.

중간결과는 치료 9개월째 데이터를 분석한 것으로, 그 결과가 미국심장협회 연례학술대회(AHA 2019)에서 발표됐다. 아이코사펜트 에틸군은 위약군 대비 △총 비석회화 경화반 19%(P=0.010) △총 경화반 42%(P=0.0004) △섬유화 경화반 57%(P=0.011) △석회성 경화반 89%(P=0.001)씩 진행이 유의하게 억제됐다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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