단독요법, 외로운 싸움

하지만 지질치료에 있어 스타틴, 아니 스타틴이라기보다는 단독요법만으로 이상지질혈증과 벌이는 외로운 싸움은 지속적으로 한계를 노정하고 있다. LDL콜레스테롤 조절과 관련해서는 고강도, 고용량이라 해도 스타틴 단독만으로는 심혈관질환 고위험군 이상지질혈증 환자의 콜레스테롤 목표치 달성이 쉽지만은 않다는 지적이다. LDL콜레스테롤을 원하는 만큼 조절했다 해도 중성지방(TG)과 HDL콜레스테롤(HDL-C)까지 잡기 위해 별도 기전의 약제가 필요하다는 의견 또한 지배적이다.

스타틴

임상연구들을 메타분석한 CTT 결과에 따르면, 스타틴을 통해 LDL콜레스테롤을 40mg/dL 낮출 때마다 심혈관질환 이환율과 사망률을 22% 감소시킬 수 있다. 유럽의 이상지질혈증 가이드라인은 “LDL 콜레스테롤을 70mg/dL 미만 또는 기저시점에 비해 50% 저하시킬 경우 심혈관질환 예방의 최대 혜택을 얻을 수 있다”며 “대부분의 환자에서 스타틴 단독요법으로 이 같은 목표치 달성이 가능하다”고 밝혔다.

미국심장학회(ACC)와 심장협회(AHA) 역시 콜레스테롤 가이드라인에서 지질치료를 위한 1차선택 약제로 스타틴을, 아니 스타틴만을 내세우고 있다. “죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 예방에 있어 스타틴의 사용을 지지하는 광범위하고 일관된 근거가 존재한다”는 것이 이유다.

특히 초기의 적극적인 스타틴 치료를 지지하고 있다는 점이 흥미롭다. “LDL콜레스테롤을 기저치 대비 30~49%까지 낮추는 중강도(moderate-intensity) 또는 50% 이상의 지질강하 효과가 있는 고강도(high-intensity) 스타틴 요법으로 치료를 시작하는 것이 ASCVD 감소에 있어 중요하다”는 설명이다.

Single Therapy?

스타틴은 강력한 LDL콜레스테롤 강하효과를 기반으로 힘의 대결, 즉 정면승부를 펼친다. 현재 LDL콜레스테롤 조절과 심혈관질환 예방은 ‘The Lower, The Better’의 개념이 정석으로 받아들여지고 있기 때문에 심혈관질환과의 싸움에서 스타틴의 승산이 상당히 높다.

이렇듯 무적의 스타틴이지만, 이상지질혈증 환자에서 심혈관질환 예방이라는 궁극적인 목적의 달성에 한계가 없다고는 말할 수 없다. 스타틴 자체의 문제라기보다는, 다양한 루트와 병태생리의 이상지질혈증을 막아내기에 벅차다는 것으로, 단독요법의 한계라고 보는 게 맞다.

영국 글래스고우대학의 Chris Packard 교수에 따르면, 유럽의 심혈관질환 초고위험군 환자들 가운데 87%가량이 스타틴이 주를 이루는 지질저하 약물치료를 받고 있다. 문제는 이 가운데 상당수의 환자들이 지질 목표치 달성에 실패한다는 것이다. 가이드라인이 목표치로 제시한 LDL콜레스테롤 70mg/dL 미만에 도달하는 환자의 비율이 21%에 그친다. 나머지는 스타틴 단독요법으로 LDL콜레스테롤을 충분히 조절하지 못하고 있다.

Adding Dose? 

스타틴으로도 성공적인 지질치료가 힘들거나 불내약성을 보이는 경우에는 이를 대체하거나 힘을 보탤 수 있는 새로운 전략이 필요하다. 이 경우 선택할 수 있는 대안은 두 가지다. △스타틴의 용량을 높이든지 △스타틴에 비스타틴계 지질치료제를 더하는 병용요법을 택하든지다.

지질치료의 새 패러다임은 비스타틴계 약물을 추가하는 쪽에 힘을 실어주고 있다. 스타틴 용량을 늘릴 경우에는 ‘rule of 6’의 법칙을 고려해야 한다. 스타틴 표준용량에 2배씩 용량을 증가시키는 경우, 각각의 증량단계에서 6% 정도의 추가이득밖에는 기대하기 어렵다.

반면 스타틴에 에제티미브와 같은 비스타틴계 LDL콜레스테롤조절제를 더할 경우, 추가적으로 20%대의 LDL콜레스테롤 강하효과를 기대할 수 있다. IMPROVE-IT 연구에서 간에서 콜레스테롤 합성을 억제하는 스타틴에 장에서 콜레스테롤 흡수를 차단하는 에제티미브를 더할 경우에 단독요법에 비해 LDL콜레스테롤을 유의하게 더 낮출 수 있고, 이것이 궁극적으로는 심혈관사건 위험을 감소시키는 결과로 이어진다는 것을 목격했다.

Packard 교수는 이 연구결과를 인용 “스타틴 + 에제티미브 병용요법이 안전성과 유효성에 더해 ‘The Lower, The Better’ 접근법을 임상에서 실천하기에 유용한 전략”이라고 밝혔다. LDL콜레스테롤 치료의 새 패러다임은 스타틴 + 비스타틴계 지질치료제의 병용전략을 의미하는 것으로 요약할 수 있겠다. LDL콜레스테롤 상승을 야기하는 다양한 공격루트를 그 만큼 다양한 전략을 통해 막아내야 하기 때문이다. 콜레스테롤흡수억제제나 PCSK9억제제 등 비스타틴계의 LDL콜레스테롤조절제가 주목받는 것도 이 때문이다.

콜레스테롤흡수억제제

IMPROVE-IT 연구의 성공적인 결과가 발표되면서 지질치료의 물결은 크게 방향을 틀기 시작했다. 비스타틴계 약물치료를 배제한 가이드라인을 내놓은 바 있는 ACC와 AHA는 IMPROVE-IT 등장 이후 비스타틴계 약물전략의 유효성과 안전성을 인정하며 임상적용의 필요성을 인정했다.

양 학회 콜레스테롤 가이드라인 제정위원회 위원장과 부위원장을 맡았던 Neil J Stone(노스웨스턴의대)과 Jennifer G Robinson(아이오와대학) 교수는 “스타틴에 더해지는 비스타틴계 약물의 추가적인 심혈관사건 감소혜택을 명확히 입증한 최초의 연구”라고 IMPROVE-IT을 소개했다. “스타틴과 에제티미브의 병용을 통해 LDL콜레스테롤을 54mg/dL까지 낮출 수 있었고, 결과적으로 심근경색증·뇌졸중·심혈관 원인 사망의 상대위험도가 10% 감소했다”는 설명도 덧붙였다.

특히 최대 7년의 치료기간 동안 에제티미브 병용에 따른 부작용 위험의 증가가 없었다는 데 무게를 실었다. 지질치료에 있어 비스타틴계 선택과 관련해서는 “무작위·대조군 임상연구(RCT)를 통해 스타틴과 병용 시 ASCVD 위험감소 혜택이 입증되고 안전성이 확인된 약제가 선호되는데, 에제티미브가 이 기준을 만족시킨다”고 밝혔다. Stone 교수는 이에 근거해 “고강도 스타틴에 불내약성인 경우 대체수단으로 중강도 스타틴에 에제티미브를 더하는 병용요법을 고려해야 한다”며 “에제티미브가 LDL콜레스테롤 50% 감소를 위한 최대내약용량 스타틴 요법에 추가할 수 있는 가장 적절한 선택이 될 것”이라고 부연했다.

IMPROVE-IT

심장학계의 입장변화를 유도한 당사자는 스타틴에 더해지는 비스타틴계 에제티미브의 지질조절 효과 및 심혈관사건 임상혜택을 입증한 IMPROVE-IT 연구의 최종결과였다. 비스타틴계 지질치료제의 공식적인 심혈관 임상혜택(1차 종료점 결과)을 보고한 최초의 사례였다.

급성관상동맥증후군(ACS) 환자에서 1년시점의 평균 LDL 콜레스테롤 수치는 스타틴 + 에제티미브 병용그룹 53mg/dL, 스타틴 단독그룹 70mg/dL로 차이를 보였다. 비스타틴계 약물의 추가를 통해 기존 LDL콜레스테롤 목표치보다 큰 폭의 조절이 가능했다.

집중조절 효과는 궁극적인 임상혜택으로 이어졌다. 7년 시점에서 첫 주요심혈관사건 발생률이 32.7% 대 34.7%로, 스타틴 단독군 대비 에제티미브 병용군의 상대위험도가 6.4% 유의하게 낮았다(hazard ratio 0.936, P=0.016, 절대위험도 감소 2%).

연구에서는 스타틴에 비스타틴계 지질치료제를 더해 LDL콜레스테롤 수치를 기존 목표치보다 20mg/dL가량 더 낮출 수 있었다. 또한 LDL콜레스테롤 수치를 최대로 낮게 조절한 결과 심혈관사건 위험이 더 줄었다.

IMPROVE-IT 연구팀은 “이번 결과가 ‘LDL 콜레스테롤 저하 자체로 심혈관사건 감소를 담보할 수 있다’는 LDL 이론을 지지한다”고 밝혔다. 연구팀의 설명에 따르면, 에제티미브 병용군에서 LDL 콜레스테롤 수치를 12.8mm/dL 더 낮출 때마다 심혈관사건 위험은 7.2% 줄었다.

미국당뇨병학회(ADA)도 이 연구에 근거해 당뇨병 가이드라인에서 제2형당뇨병 환자의 심혈관질환 예방을 위한 지질치료와 관련해, 비스타틴계 약물의 임상혜택을 인정하고 스타틴과 병용해 사용할 수 있도록 권고한 바 있다. 가이드라인에서는 당뇨병 환자의 이상지질혈증 치료에 비스타틴계 약물 에제티미브 전략이 권고안에 이름을 올렸다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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