SABA의 혜택 대비 위험에 무게 

세계천식기구(GINA)는 “SABA 단독요법이 낮은 비용부담과 빠른 증상 완화로 응급 시 사용에 강점이 있다”고 설명했다. 하지만 “주기적으로 사용할 경우에는 알레르기 반응과 호산구성 기도 염증 위험을 높일 수 있고, 고용량으로 사용할 경우 응급실 방문 위험이 높아졌다”며 유해사건 위험에 더 무게를 뒀다. 이와 함께 GINA는 SABA 사용 후 증상이 완화되면 환자들이 유지치료를 시행하지 않는다는 점도 강조했다. 즉 조절제 사용 순응도가 감소돼 결국 천식 조절률이 낮아진다는 것이다.

저용량 ICS/포르모테롤 대체 전략으로 부각

SABA의 대안으로 GINA가 선택한 전략은 저용량 ICS/포르모테롤이었다. 큰 틀에서는 경증 천식에서도 ICS 중심전략을 주효한 관리전략으로 강조한 부분이다. GINA는 2019 가이드라인에서 “경증 천식이 결과적으로 급성 천식, 비치명적 천식, 천식으로 인한 사망에 기여하는 것으로 나타났다”며 경증 천식에 대한 적절한 치료전략이 필요한 배경을 밝혔다. 이에 ICS 포함전략이 중증 악화 위험을 감소시킬 수 있다는 점을 들어 경증 천식에서는 필요할 때마다 투여하는 저용량 ICS/포르모테롤이 주효한 치료전략이 될 수 있다고 권고했다.

SYGMA 

필요할 때마다 투여하는 저용량 ICS/포르모테롤의 권고를 위해 GINA는 지속적으로 무작위대조군임상시험(RCT)을 진행하기 위한 노력을 쏟았고 그 결과물이 2개의 SYGMA 연구(NEJM. 2018)다.

- SYGMA 1

우선 SYGMA 1 연구는 12세 이상 경증 천식 환자 3849명을 대상으로 52주간 진행된 이중맹검 무작위 임상시험이다. 환자들은 필요할 때마다 투여하는 터부탈린 0.5mg군(1277명), 1일 2회 위약 + 필요할 때마다 투여하는 부데소니드/포르모테롤 200/6㎍군(1277명), 1일 2회 부데소니드 200㎍ + 필요할 때마다 투여하는 터부탈린군(1282명)으로 분류했다. 1차 종료점은 필요할 때마다 투여하는 터부탈린 전략 대비 필요할 때마다 투여하는 부데소니드/포르포테롤 전략의 우위성 확인이었다.

종료점은 연구기간 중 천식 증상이 잘 조절되는 주(week)의 비율이었다. 비교 결과 부데소니드/포르모테롤군은 34.4%, 터부탈린군은 31.1%, 부데소니드 유지전략군은 44.4%로 나타나 부데소니드/포르모테롤 전략이 필요할 때마다 투여하는 터부탈린 대비 비열등했지만, 부데소니드 유지요법보다는 효과가 낮은 것으로 나타났다.

하지만 연간 중증 악화율을 비교했을 때는 부데소니드/포르모테롤군 0.07회, 터부탈린군 0.20회, 부데소니드 유지요법군 0.09회로 부데소니드/포르모테롤군이 터부탈린군 대비 64%(rate ratio 0.36, 95% CI 0.27-0.49), 부데소티드 유지요법군 대비 17%(0.83, 9%% CI 0.59-1.16) 낮은 것으로 나타났다. 추가적으로 부데소니드/포르포테롤군의 ICS 사용량은 부데소니드 유지요법군의 17%에 불과했다.

연구팀은 이 결과에 대해 “경증 천식 환자에서 필요할 때마다 투여하는 부데소니드/포르모테롤 전략이 필요할 때마다 투여하는 터부탈린 전략보다 천식 증상 조절에 우위성을 보였고, 천식이 조절되는 기간에서도 유의한 차이를 보였다”고 정리했다.

- SYGMA 2

함께 발표된 SYGMA 2 연구는 연간 중증 악화 발생 감소효과에 초점을 뒀다. 대상 환자는 12세 이상으로 주기적인 ICS 치료가 필요한 경증 천식 환자 4176명이었다. SYGMA 2 연구 역시 52주간 진행된 이중맹검 다기관 디자인으로 환자들은 1일 2회 위약 + 필요할 때마다 투여하는 부데소니드/포르모테롤(200/6㎍) 전략, 1일 2회 부데소티드 200㎍ 유지요법 + 필요할 때마다 터부탈린 0.5mg 투여 전략으로 분류됐다. 1차 종료점은 1일 2회 부데소니드 유지요법 대비 필요할 때마다 투여하는 부데소니드/포르모테롤 전략간 연간 중증 악화 발생률이었다. 이와 함께 ACQ-5로 증상변화도 평가했다.

연간 중증 악화율을 분석한 결과 필요할 때마다 투여하는 부데소니드/포르모테롤 전략에서는 0.11건, 부데소니드 유지요법군에서는 0.12건으로 양군이 비열등한 것으로 나타났다. 첫 번재 악화가 발생하는 시기는 비슷했지만, ICS 투여용량은 부데소니드/포르모테롤군에서 적었고, ACQ-5 점수에서는 부데소니드 유지전략이 더 긍정적인 경향을 보였다.

이에 연구에서는 “필요할 때마다 투여하는 부데소니드/포르모테롤이 1일 2회 부데소니드와 비교했을 때 52주 간 중증 악화 발생률이 비열등한 것으로 나타났다고 정리했다.

한편 SYGMA 1, 2 연구에서는 모두 부데소니드 유지요법이 부데소니드/포르모테롤 전략보다 천식 조절효과는 뛰어난 것으로 나타났다.

Novel START

GINA 2020 가이드라인에서는 저용량 ICS/포르모테롤의 임상적 혜택을 뒷받침할 수 있는 2개의 연구를 추가 근거로 제시했다. 그 중 하나인 Novel START 연구(NEJM. 2019)에서는 부데소니드/포르모테롤과 SABA 알부테롤 간 중증 악화 감소효과를 비교했다.

Novel START 연구는 경증 성인 천식 환자 675명을 대상으로 52주 간 오픈라벨 대조군 디자인으로 진행됐다. 환자들은 알부테롤 100㎍군, 부데소니드 200㎍ + 필요할 때마다 투여하는 알부테롤군, 부데소니드/포르모테룰 200/6㎍군으로 분류됐다.

1차 종료점은 연간 천식 악화율이었다. 분석결과 부데소니드/포르모테롤군 0.195회, 알부테롤군은 0.400회로 부데소니드/포르모테롤군에서 악화 위험이 51% 낮았다(RR 0.49, 95% CI 0.33-0.71, P＜0.001)로 나타났다. 하지만 부데소니드 유지요법군의 발생률은 0.175회로 부데소니드/포르모테롤군의 악화 위험이 12% 더 높은 것으로 나타났다(RR 1.12, 95% CI 0.70-1.79, P=0.65).

중증 악화 발생자수는 부데소니드/포르모테롤군에서 9명, 알부테롤군 23명, 부데소니드 유지요법군 21명으로 부데소니드/포르포테롤군의 중증 악화 위험이 알부테롤군 대비 60%(RR 0.40, 95% Ci 0.18-0.86), 부데소니드 유지요법군 대비 56%(RR 0.44, 95% CI 0.20-0.96) 낮은 것으로 나타났다. 평균 흡입 부데소니드 사용용량은 부데소니드/포르모테롤군에서 1일 당 10.7±109㎍, 부데소니드 유지요법군이 222±113㎍로 차이를 보였다. 유해사건 종류도 이전 연구와 동일하게 나타났다.

PRACTICAL

또다른 근거인 PRACTICAL 연구(Lancet. 2019) 역시 52주 간 진행된 오픈라벨 다기관 무작위대조군 임상시험으로 부데소니드/포르모테롤과 부데소니드 + 터부탈린 간 중증 악화 예방효과에 대한 우위성을 평가한 연구다.

PRACTICAL 연구는 뉴질랜드 내 15개 의료기관에서 18~75세 천식 환자 890명을 모집했다. 환자들은 연구 참여 12주 이전에 저~중간용량 ICS 유지요법에 상관없이 SABA를 증상 완화 목적으로 사용하고 있었다. 환자들은 무작위로 부데소니드/포르모테롤(200/6㎍)군(437명)과 부데소니드 200㎍ + 터부탈린 250㎍군으로 분류했고, 52주 간 중증 악화 발생률을 비교했다. 연구에서 중증 악화는 3일 이상 전신성 코르티코스테로이드가 필요한 경우, 천식으로 인해 입원 또는 응급실 방문이 필요한 경우로 정의했다.

연간 중증 악화율을 비교한 결과 부데소니드/포르모테롤군은 0.119건, 부데소니드 + 터부탈린군은 0.172건으로 부데소니드/포르모테롤군의 악화 발생 위험이 31% 낮은 것으로 나타났다(RR 0.69, 95% CI 0.48-1.00, P=0.049).

이 결과를 근거로 연구팀은 “경증~중등도 천식에서 필요할 때마다 투여하는 부데소니드/포르모테롤은 저용량 부데소티드 유지요법 + 필요할 때마다 투여하는 터부탈린 전략보다 증상 완화와 중증 악화 예방에 효과적이었다”고 정리하면서 “이 결과는 GINA 가이드라인에서 경증 천식 환자에서 저용량 ICS에 대한 대체 전략으로 ICS/포르모테롤을 권고한 내용을 뒷받침해주고 있다”고 부연했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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