인클리시란, <p>‘차세대’ 이상지질혈증 치료제로 대두</p>

PCSK9 합성을 억제하는 인클리시란이 이상지질혈증 치료에 새로운 바람을 일으킬 수 있을지 이목이 집중되고 있다. 최근 NEJM에 발표된 3개의 주요 임상시험을 통해 인클리시란의 효과 및 안전성이 입증된 상황에서 신약 출시에 대한 기대가 커지고 있기 때문이다. 현재 이상지질혈증 환자의 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 예방 및 치료를 위해 주요하게 사용되고 있는 약물은 스타틴이지만 모든 환자에게 효과적이지는 않다. 이에 임상현장에서는 스타틴과 함께 에제티미브, PCSK9억제제를 사용하는 등 비스타틴 치료전략에도 무게가 실리고 있다. 특히 PCSK9억제제는 스타틴+에제티미브 병용으로도 치료가 힘든 가족성 고콜레스테롤혈증(FH) 환자에서도 효과와 안전성이 입증된 바 있다. 인클리시란 역시 최근 연구를 통해 FH 환자를 대상으로 효과를 입증했다.

ORION-9

ORION-9 연구팀은 스타틴 최대용량으로도 치료되지 않은 이형접합 가족성 콜레스테롤 환자(HeFH)를 대상으로 인클리시란의 효과 및 안전성을 평가했다. 연구팀은 총 482명의 환자를 인클리시란군과 대조군에 1:1로 배정했고 인클리시란군에게 1일, 90일, 270일, 450일에 300mg을 피하 투여했다.

기저시점 환자의 평균 연령은 56세였고 평균 LDL콜레스테롤(LDL-C) 수치는 153mg/dL였다. 1차종료점은 기저시점으로부터 510일까지의 LDL콜레스테롤(LDL-C) 변화율, 기저시점 대비 90~540일간의 LDL-C 변화율이었다.

1차종료점 평가결과, 기저시점부터 510일까지 LDL-C 수치는 인클리시란군에서 39.7% 감소했으며 대조군에서 8.2% 상승해 양군 간 47.9%의 차이를 보였다. 90일부터 540일까지의 분석에서도 인클리시란군에서 38.1% 감소, 대조군에서 6.2% 상승해 총 44.3%의 차이가 났다. 한편 유해사건은 양군에서 비슷한 수준으로 발생했다.

ORION-10·11

ORION-10·11 연구는 최대 용량 스타틴 사용에도 불구하고 LDL-C 수치가 높아진 ASCVD 환자 혹은 고위험군을 대상으로 인클리시란의 효과 및 안전성을 평가했다. ORION-10 연구에는 미국 ASCVD 환자 1561명이, ORION-11 연구에는 유럽 및 남아프리카의 ASCVD 환자와 고위험군 1617명이 포함됐다.

연구팀은 인클리시란군과 위약군에 환자들을 1:1로 분류해 인클리시란군에 18개월 동안 1일, 90일, 이후 6개월간 284mg을 투여했다. 연구 대상자들의 기저시점 평균 LDL-C는 ORION-10, 11 연구에서 각각 104.7mg/dL, 105.5mg/dL였으며 1차종료점은 ORION-9 연구와 동일했다.

ORION-10 연구 분석결과, 기저시점대비 510일 차 인클리시란군 LDL-C 변화율은 -52.3%였다. 90일부터 540일까지의 변화율 역시 -53.8%로 일관됐다. ORION-11 연구 분석결과에서도 인클리시란군의 LDL-C가 기저시점대비 510일 차에 45.8% 감소한 것으로 나타났다. 90일부터 540일까지의 변화율은 49.2%였다.

유해사건은 인클리시란군과 대조군에서 유사하게 발생했다. 투여 부위에 발생하는 부작용(injection-site adverse event)은 인클리시란군에서 흔했으나 경증에 머물렀고 지속시간이 짧았다.

다양한 용량·HoFH에서도 혜택 확인

최근 발표된 3상임상에서 설정된 대상 환자군과 인클리시란 용량은 기존 2상임상을 기반으로 하고 있다. ASCVD 환자를 대상으로 한 2상임상 결과에 따르면, 인클리시란은 3상임상에서 사용된 300mg뿐만 아니라 다양한 용량에서도 혜택을 보였다. 또 지난해 발표된 예비연구(pilot study)에서는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH) 환자를 대상으로 유의한 효과를 확인한 바 있다.

ORION-1

NEJM에 게재됐던 ORION-1 연구는 ASCVD 환자를 대상으로 용량 및 투여횟수에 따른 인클리시란의 효과 및 안전성을 평가한 2상임상이다.

연구 대상자는 총 501명으로 대조군, 인클리시란 1회 투여 200mg군, 300mg군, 500mg군과 1일과 90일에 총 2회 투여하는 100mg군, 200mg군, 300mg 군으로 분류됐다. 1차종료점은 기저시점부터 3개월(180일)까지의 LDL-C 변화율이었고 안전성은 210일까지, 효과는 240일까지 분석했다.

그 결과 1회 투여군과 2회 투여군의 LDL-C 평균 감소율 범위는 각각 27.9~41.9%, 35.5~52.6%로 나타났다. 특히 2회 투여 300mg군에서는 LDL-C 수치가 50mg/dL 미만으로 감소한 환자의 비율이 40%를 넘었다. 240일 후에도 인클리시란군은 감소한 LCL-C 수치를 유지했다.

ORION-2

유럽동맥경화학회(EAS) 2019 연례학술대회에서 발표된 ORION-2 연구는 스타틴과 에제티미브를 병용하는 HoFH 환자를 대상으로 진행된 예비연구이다.

연구 대상자는 50세, 29세 남성(환자 A, D)과 46세, 23세 여성(환자 B, C) 등 4명의 환자로 스타틴+에제티미브 사용을 유지했으며 추가로 1일과 90일에 인클리시란 300mg을 투여받았다. 연구의 1차 효과 종료점은 기저시점으로부터 90일, 180일까지의 LDL-C 변화율이었고 2차 효과 종료점은 지질과 PSCK9 단백질 수준의 변화였다.

180일 차 분석결과, A, B, C, D 모든 환자의 PCSK9 단백질은 40.2~80.5% 범위에서 감소했다. LDL-C 수치 감소는 B, C, D 환자에서 각각 32.7%, 37%, 17.5% 수준으로 나타났다. LDL-C 수치가 감소되지 않은 A 환자는 이전에 PCSK9억제제인 알리로쿠맙과 에볼로쿠맙으로도 조절이 안 된 것으로 나타났다.

허희윤 기자 hyhur@monews.co.kr

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