혈당조절과 심혈관질환

당뇨병 환자의 심혈관질환 예방을 위해서는 고혈당 - 죽상동맥경화증 - 심혈관질환으로 이어지는 연결고리의 초기단계를 사전에 차단하는 것, 즉 혈당조절이 무엇보다 중요하다. 고혈당은 심혈관질환의 주요 위험인자이자 치료타깃이다.

하지만 몇 년 전까지만 해도 혈당조절을 통한 대혈관합병증 예방은 결론이 어려웠다. 혈당강하제들의 유의한 혈당강하 효과는 담보돼 있었지만, 혈당이라는 지표(marker)의 개선이 심혈관사건이라는 궁극적인 임상결과(clinical outcomes)의 개선으로 이어지는 지에 대해서는 의문의 여지가 있었던 것.

혈당강하제를 통한 혈당조절이 심혈관질환 예방을 담보한다는 공식이 성립하기까지는 많은 우여곡절을 겪어야 했다. 집중 혈당조절의 임상혜택을 입증한 UKPDS 연구를 통해 제2형당뇨병 환자의 대혈관합병증 위험감소 가능성이 제시됐지만, ACCORD 연구 등을 거치면서 적극 혈당조절을 통한 심혈관질환 예방의 도전은 위기를 맞았다.

심지어 로시글라타존 파동으로 인해 심혈관질환 위험감소에 기여해야 할 혈당강하제들이 심혈관 안전성을 검증받아야 하는 위치에까지 놓였다. 하지만 △엠파글리플로진을 검증한 EMPA-REG OUTCOME 연구를 시작으로 혈당강하제의 심혈관 임상혜택이 정설로 인정받게되며, 이것이 △계열효과인지 개별약제의 특성에서 기인한 것인지에 대한 검증이 진행 중이다.

메트포르민과 UKPDS

당뇨병 환자에게 적용되는 혈당강하제 치료를 통해 대혈관합병증 위험을 개선한 사례는 메트포르민을 통해 처음 확인됐다. UKPDS 연구에서 메트포르민은 심혈관질환 위험을 유의하게 줄일 수 있는 것으로 보고됐다. 더 나아가서는 이 같은 임상혜택을 장기간 유지할 수 있다는 것도 추가적으로 보고했다.

UKPDS 연구는 1977년 시작돼 1997년 종료됐다. 연구종료 직후 10년간 대상환자들에 대한 관찰을 진행한 결과, 종료시점 당시의 미세혈관·대혈관합병증 개선결과가 유지되거나 더 좋아졌다. 이 연구는 20년에 걸쳐 완료된 대표적 당뇨병 연구(UKPDS)의 생존환자들을 다시 10년간 모니터링한 결과다.

20년 연구에서 나타난 조기·적극적 혈당조절의 합병증 개선효과는 10년 모니터링 완료시점까지 유지됐다. 특히 UKPDS 연구 당시 성과를 내지 못했던 일부 대혈관합병증 종료점이 10년 모니터링에서는 통계적 유의성에 도달해 보다 진전된 성과를 거뒀다.

집중 혈당조절의 위기

2000년대 들어서는 당뇨병 환자에게 적용되는 적극적인 혈당조절의 임상혜택에 대한 주장이 설득력을 얻어 가면서, 집중 혈당조절 요법(intensive glucose control therapy)의 심혈관사건 예방효과에 대한 연구들이 줄줄이 발표됐다. 하지만 ACCORD 연구에서 집중 혈당조절 전략이 심혈관합병증 감소에 큰 혜택을 주지는 못하는 것으로 나타나면서, 혈당조절을 통한 심혈관질환 예방의 행보는 다시 주춤했다.

로시글리타존

ACCORD 연구 이후 하향곡선을 그리던 집중 혈당조절의 심혈관 임상혜택 입증 노력은 로시글리타존의 심혈관 안전성 파동에 직면해 또 한차례 된서리를 맞았다. 로시글리타존은 2001년 심부전 위험이 공지되고, 2006년에는 당뇨병 예방효과(DREAM)와 장기간 혈당조절 효과(ADOPT) 등이 보고되면서 부침(浮沈)을 겪었다.

이어 2007년에는 심혈관 부작용 위험에 관한 메타분석 결과가 발표되면서, 미국식품의약국(FDA)이 심근경색증 위험에 대한 박스경고문 삽입을 결정하는 등 심혈관 안전성과 관련해 롤러코스터를 타기 시작했다. 2007년과 2010년의 규제 후 2013년 FDA가 “로시글리타존의 처방과 사용에 대한 특정 규제를 풀어야 한다”고 최종적으로 공표했지만, 혈당강하제의 심혈관 안전성과 관련해서는 씻기 힘든 상처를 남겼다.

심혈관 중립혜택

경구 혈당강하제 로시글리타존과 관련한 심혈관 안전성 파동을 거치면서, FDA는 당뇨병 신약을 개발하고 허가를 받는데 필요한 조건의 하나로 해당 약제들이 심혈관질환 위험을 증가시키지 않는다는 근거를 제출토록 요구했다. 혈당강하제들은 시판 후 연구를 통해서도 심혈관 안전성을 입증해야 하는 처지에 놓였다.

검증 대상은 신규제제인 인크레틴 기반요법, 즉 DPP-4억제제와 GLP-1수용체작용제에 집중됐다. 첫 포문은 DPP-4억제제가 열었는데, 삭사글립틴(SAVOR-TIMI 53)과 알로글립틴(EXAMINE)을 시작으로 시타글립틴(TECOS)을 거치면서 심혈관질환 위험을 높이지도 줄이지도 않는다는 중립적 효과를 확인했다. 여기에 GLP-1수용체작용제 릭시세나타이드 대상의 ELIXA 연구가 긍정적 결과와 함께 최근 모습을 드러냈고, 리나글립틴을 검증하는 CAROLINA 연구도 최종결과가 발표됐다.

SGLT-2억제제

답답했던 속을 확 뚫어준 혈당강하제는 바로 SGLT-2억제제 계열의 엠파글리플로진이다. 엠파글리플로진은 혈당강하제 치료를 통해 심혈관사건 및 사망률까지 감소시킬 수 있는 당뇨병 약물로 처음 자리매김했다. 혈당조절을 목적으로 개발된 약물이 심혈관사건 예방효과를 뚜렷하게 보여주고, 궁극적으로 사망률까지 유의하게 줄였다는 점을 감안하면 엠파글리플로진을 당뇨병 치료의 전환점이라 부를 만하다.

EMPA-REG OUTCOME 연구는 한국을 포함한 42개국 590개 의료기관에서 모집된 7020명을 엠파글리플로진(10, 25mg)군 또는 위약군으로 나눠 심혈관 아웃컴을 비교했다. 심혈관 원인 사망, 비치명적 심근경색증, 또는 비치명적 뇌졸중 등의 주요심혈관사건 첫 발생을 1차 종료점으로 설정했다(3 point MACE). 2차 종료점은 1차 종료점에 불안정형 협심증으로 인한 입원을 포함시켰다(4 point MACE). 사망률↓ 평균 3.1년 관찰결과 엠파글리플로진은 주요심혈관사건(3 point MACE)을 위약군 대비 14%까지 유의하게 줄이는 것으로 나타났다(hazard ratio 0.86, P=0.0382).

혈당강하제

엠파글리플로진을 검증한 EMPA-REG OUTCOME 연구와 함께 카나글리플로진(CANVAS)과 다파글리플로진(DECLARE-TIMI), GLP-1수용체작용제 리라글루타이드(LEADER), 세마글루타이드(SUSTAIN-6), 둘라글루타이드(REWIND) 등이 심혈관 임상혜택을 입증한 혈당강하제로 이름을 올리며 혈당강하제의 심혈관질환 예방효과와 관련해 순풍이 불고 있다.

하지만 아직 여러 계열의 혈당강하제들이 시험 중이고 일부 약물은 여전히 심혈관 안전성을 입증하는 수준에 머물고 있어 혈당조절의 심혈관 임상혜택이 혈당강하제 전반으로 확대될 수 있을지는 더 지켜봐야 한다.혈당조절 = 심혈관질환 예방의 공식을 당뇨병 전반에 적용하기 위해서는 계열효과에 대한 결과를 기다려봐야 할 것으로 보인다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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