VERTIS-CV

다국가 무작위 3상임상 VERTIS-CV 연구는 2013년 12월부터 2019년 12월까지 진행됐다. 미국, 캐나다, 영국, 한국, 필리핀 등 34개국에서 40세 이상이면서 ASCVD 병력이 있는 제2형당뇨병 환자 8246명을 모집했다.

엠파글리플로진의 EMPA-REG OUTCOME 연구처럼 이번 연구에 모집된 전체 대상군의 99% 이상은 ASCVD 병력이 있었다. 특히 심부전 과거력이 있는 환자는 23.7%를 차지했는데, 이는 다른 SGLT-2억제제의 CVOT들과 비교했을 때 2배 가량 많은 수치다.

환자들은 에르투글리플로진 15mg(2747명) 또는 5mg(2752명) 복용군(에르투글리플로진군), 위약군(2747명)에 무작위 분류됐다.

1차종료점은 위약 대비 심혈관질환에 의한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중을 포함한 MACE 첫 발생에 대한 비열등성이었다. 비열등성 한계(non-inferiority margin)는 1.3이었다.

2차종료점으로 △심혈관질환에 의한 사망/심부전으로 인한 입원 △심혈관질환에 의한 사망 △신장 예후(신장사망, 투석․이식, 혈청 크레아티닌 수치 2배 증가) 등에 대한 우월성을 분석했다.

연구팀은 “연구시작 후 EMPA-REG OUTCOME 결과가 발표되면서 2016년 3월에 연구 프로토콜을 개정했고 유효성 평가에 심혈관/신장 예후에 대한 우월성 평가를 추가했다”고 밝혔다.

MACE 발생률 동일

평균 추적관찰 기간은 3.5년이었고 최대 6.1년까지 진행됐다. 최종 분석결과 MACE 발생률은 에르투글리플로진군 11.9%(653명), 위약군 11.9%(327명)로 같았다. 에르투글리플로진군의 MACE 발생 위험은 위약군보다 낮지 않았고 연구에서 설정한 비열등성을 충족했다(HR 0.97; P＜0.001 for non-inferiority). 에르투글리플로진 용량에 따른 차이는 없었다.

2차종료점인 △심혈관질환에 의한 사망/심부전으로 인한 입원 △심혈관질환에 의한 사망 등도 위약 대비 의미 있는 감소는 없었다. 심혈관질환에 의한 사망/심부전으로 인한 입원 발생률은 에르투글리플로진군 8.1%, 위약군 9.1%로 위험도가 12% 낮아지는 경향이 보였다. 그렇지만 우월성 평가에서 유의성을 확인하지 못했다(HR 0.88, P=0.11 for superiority).

심혈관질환에 의한 사망률은 에르투글리플로진군 6.2%, 위약군 6.7%로, 이 역시 치료에 따른 의미 있는 차이가 없었다(HR 0.92, P=0.39).

단 에르투글리플로진으로 심부전으로 인한 입원 위험이 낮아지는 혜택을 얻을 수 있었다. 위약군 대비 에르투글리플로진군의 심부전으로 인한 입원 위험이 30% 낮아진 것(2.5% vs 3.6%; HR 0.70; P=0.006).

신장 예후 발생률은 에르투글리플로진군 3.2%, 위약군 3.9%로 두 군간 의미 있는 차이가 없었다(HR 0.81; P=0.08).

절단 발생률, 위약과 차이 없어

에르투글리플로진의 안전성 프로파일은 다른 SGLT-2억제제들과 일관되게 나타났다. 이상반응이 1가지 이상 발생한 환자는 위약군 85.6%, 에르투글리플로진 5mg군 85.8%, 15mg군 84.6%였다. 심각한 이상반응을 보고한 이들은 각각 36.1%, 34.9%, 34.1%로 치료군 간 비슷했다.

이상반응에 따른 발생률을 살펴보면, 요로감염은 위약군 10.2%, 에르투글리플로진 5mg군 12.2%, 15mg군 12.0%로, 에르투글리플로진군의 발생률이 위약군보다 유의하게 높았다(P＜0.05).

SGLT-2억제제 복용 시 주의해야 한다고 알려진 절단(amputation) 발생률은 치료에 따른 차이가 없었다. 100환자-년(patient-years)당 절단 발생률은 위약군 0.5명, 에르투글리플로진군 0.6명으로 단 0.1명 차이에 불과했다(95% CI -0.1~0.3).

“종합적인 혜택 패턴은 다른 SGLT-2억제제와 일치”

연구팀은 종합적인 혜택 패턴은 다른 SGLT-2억제제 계열 약물에서 확인한 결과와 일치했다고 정리했다. 연구결과를 발표한 미국 브리검여성병원 Christopher Cannon 교수는 “ASCVD 병력이 있는 제2형당뇨병 환자가 가이드라인에서 제시하는 2차예방 치료제와 에르투글리플로진을 병용할 경우 MACE 발생 위험은 위약 대비 비열등했다”며 “에르투글리플로진이 심부전으로 인한 입원과 신장 예후 종료점에 미치는 영향은 다른 SGLT-2억제제의 대규모 연구에서 확인한 결과와 비슷했다”고 밝혔다.

이어 “이번 결과는 ASCVD, 심부전, 만성 콩팥병 기왕력이 있는 당뇨병 환자라면 SGLT-2억제제 계열 약물을 복용해야 한다고 제시한 최근 가이드라인을 지지한다”면서 “심혈관질환을 동반한 제2형당뇨병 환자는 SGLT-2억제제 치료가 적절한지 의료진과 상의해야 할 것”이라고 덧붙였다.

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