혈당강하제 선택

당뇨병 치료에서 가장 큰 비중을 차지하는 전략은 바로 약물요법이다. 현단계에서는 메트포르민, 설폰요소제, 티아졸리딘디온계(TZD), DPP-4억제제, SGLT-2억제제 등의 경구 혈당강하제와 GLP-1수용체작용제, 인슐린 등의 주사제가 주된 선택을 받고 있다.

미국당뇨병학회(ADA)는 새 가이드라인에서 혈당강하제 선택과 관련해 여러 기준을 제시하고 있다. 이 중 대표적인 기준은 환자의 임상특성과 이에 걸맞는 약제특성이다. 환자의 임상특성(심혈관질환 병력, 저혈당증 위험 등)에 효율적으로 대응할 수 있는 특성을 갖춘 약제를 선택해야 한다는 것이다.

약제특성

2020년 ADA 가이드라인 역시 약물치료와 관련해 ‘환자의 임상특성’과 ‘약제의 기전특성’에 기반해 혈당강하제를 선택하도록 안내하고 있다. ADA는 약물치료 권고안을 내놓으며 “혈당강하제의 선택을 안내하는 데 있어 반드시 환자 중심 접근법이 적용돼야 한다”고 강조했다. 약물선택 시에 “환자의 심혈관합병증 동반이력, 저혈당증 위험, 체중과 함께 약제의 비용, 부작용 위험, 환자 선호도 등을 고려하라”는 것이다.

이와 관련해 ADA는 현재 주된 처방선택을 받고 있는 계열 혈당강하제의 특성을 일목요연하게 정리해 소개했다. 약제특성 정보는 약물치료 알고리듬에서 치료제 선택기준으로 작용한다. 당뇨병 환자의 맞춤치료 선택에서 약제의 기전특성이 하나의 큰 축을 이루고 있는 것이다. 2020년 ADA 가이드라인에서는 약제특성 부분에 새로운 근거들이 일부 반영됐다. 계열별로 약제특성이 일목요연하게 정리돼 있는데, 이에 근거해 환자에게 적합한 약물을 선택·처방할 수 있다.

약제특성 업데이트 

약제특성 부문에서 가장 두드러지는 변화는 혈당강하제 치료와 관련해 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD), 즉 대혈관합병증 예방효과가 일부 업데이트됐다는 점이다. 특히 ASCVD에 이어 심부전과 신장질환 혜택과 관련해 업데이트된 내용들이 반영됐다.

일례로 SGLT-2억제제 다파글리플로진이 미국식품의약국(FDA)으로부터 심부전 적응증을 승인받은 내용이 새롭게 언급됐다. 또 카나글리플로진이 만성신장질환 적응증을 허가받은 소식도 처음 추가됐다. 한편 또 다른 SGLT-2억제제 엠파글리플로진은 심혈관 혜택과 관련해 FDA 승인된 혈당강하제라는 점이 다시 한 번 강조됐다.

알고리듬

ADA는 새 가이드라인에서 환자 및 약제특성에 기반한 약물치료 알고리듬을 제시하고 있다. 이를 통해 고혈당 환자와 약제의 특성을 종합적으로 판단해 혈당강하제 전략을 구사할 수 있도록 안내했다.

알고리듬을 구성하는 두 가지 핵심 축은 바로 환자의 임상특성과 혈당강하제의 기전특성이다. 두 가지 기준을 근거로 단독에서 2·3제 병용요법에 이르기까지 맞춤치료를 선택할 수 있다. 체중증가와 저혈당증 위험이나 심혈관질환 병력 등 환자의 임상특성을 파악하고 이에 효율적으로 대응할 수 있는 기전특성을 고려해 약제를 고르도록 한 것이다.

특히 가이드라인의 알고리듬에서는 약제특성에 기반한 혈당강하제 선택과 관련해 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD), 심부전, 신장질환을 동반하거나 고위험군에 해당하는 당뇨병 환자들에게 특정 계열의 혈당강하제를 우선적으로 고려하도록 다시 한 번 강조한 것이 특징이다. 약물치료 알고리듬은 큰 틀에서 작년과 같은 모양새를 하고 있다.

약제선택의 가장 중요한 기준은 역시 환자 및 약제의 특성이다. 환자의 임상특성, 즉 △ASCVD 또는 심부전이나 신장질환을 동반했느냐 △저혈당증의 영향이 어느 정도인지 △체중이 치료의 중요한 변수로 등장하는지 △약물치료에 소요되는 비용은 어느 정도인지 등으로 환자를 구분하고 이에 적절히 대응할 수 있는 혈당강하제를 처방하도록 유도했다.

2차치료

메트포르민 치료에도 불구하고 A1C가 목표치를 웃도는 경우에는 2차선택으로 병용제를 선택할 수 있도록 했는데, 여기서부터 환자의 임상특성이 약제특성과 주요 선택기준으로 작용한다. ADA는 우선적으로 혈당강하제의 선택에 있어 환자 중심의 접근법을 적용하도록 강조, △환자의 동반질환(ASCVD), 심부전(HF), 만성신장질환(CKD) △저혈당증 위험 △체중증가 위험 △부작용 위험 △비용 △선호도 등을 기준으로 삼도록 했다.

ASCVD·HF·CKD

특히 ADA는 지난해 가이드라인에서부터 ASCVD 병력의 제2형당뇨병 환자에게 특정 계열의 혈당강하제를 우선 선택하도록 새롭게 권고한 바 있다. ADA는 “ASCVD 병력의 제2형당뇨병 환자에게 사용하는 혈당강하제로는 심혈관 임상혜택이 입증된 SGLT-2억제제와 GLP-1수용체작용제가 권고된다”고 밝혔다.

또한 “심부전을 동반하고 있거나 위험이 높은 환자에게는 SGLT-2억제제가 선호된다”고 부연했다. 신장기능과 관련해서는 만성신장질환을 동반한 제2형당뇨병 환자의 경우 만성신장질환이나 심혈관사건 또는 두 질환의 위험을 모두 감소시킨 SGLT-2억제제 또는 GLP-1수용체작용제의 사용을 고려하도록 권했다.

2020년 가이드라인

한편 올해 알고리듬에서 ADA는 “ASCVD 병력자 또는 고위험군, 신장질환이나 심부전 병력자인 제2형당뇨병 환자에게 심혈관질환 혜택이 입증된 SGLT-2억제제 또는 GLP-1수용체작용제가 권고된다”고 밝혔다.

지난해에는 ASCVD 병력자에만 국한됐던 두 약제의 선택범위가 병력자 또는 고위험군으로까지 확대된 것이 올해 가이드라인의 특징이다. ASCVD 고위험군은 △55세 이상 연령대에 △관상동맥·경동맥·하지동맥(lower extremity artery) 협착이 50% 초과인 경우 또는 △좌심실비대(LVH)에 해당하는 환자로 정의했다.

SGLT-2i·GLP-1RA 영역확대

특정 계열 혈당강하제의 심혈관질환 1차예방 도전은 임상현장에 시사하는 의미가 매우 깊다. 서울의대 임수 교수(분당서울대병원 내분비내과)의 설명에 따르면, 당뇨병 환자의 사망원인 중 가장 큰 비중을 차지하는 것이 대혈관합병증, 즉 심혈관질환이다. 당뇨병 치료의 궁극적인 목적도 혈당조절을 통해 심혈관질환을 예방하는 데 있다.

그런데 진료현장 당뇨병 환자의 임상특성을 보면 심혈관질환 병력자와 무병력자의 비율이 30 대 70 정도로 고혈당 이외의 다중 위험인자를 보유해 고위험군에 해당하는 경우가 훨씬 많다. 중소병원이나 개원가로 가면 20 대 80 정도로 차이가 더 커진다. 따라서 당뇨병 환자에서 심혈관질환의 첫 발생을 막는 것이 주된 치료타깃이라고도 볼 수 있다.

차별화의 역사

ADA가 혈당강하제의 처방영역을 심혈관질환 예방 전반으로 확장할 수 있었던 것은 EMPA-REG OUTCOME(엠파글리플로진)을 필두로 연이어 긍정적 결과를 보고한 혈당강하제 심혈관 아웃컴 연구(CVOT, cardiovascular outcome trials )가 있었기에 가능했다.

ADA는 가이드라인에서 “제2형당뇨병 환자에서 통계적으로 유의한 심혈관사건 위험감소 혜택을 보고한 연구가 다수에 이른다”며 “SGLT-2억제제(엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진)와 GLP-1수용체작용제(리라글루타이드, 세마글루타이드, 둘라글루타이드)를 시험한 결과”라고 설명했다.

현시점에서는 SGLT-2억제제 엠파글리플로진 등을 통한 혈당조절이 심혈관 임상혜택을 담보한다는 것이 정설로 입증돼 있다. 하지만 ‘혈당강하제 치료 = 심혈관질환 예방’이라는 공식이 성립하기까지는 수많은 우여곡절을 겪어야 했다. 집중 혈당조절의 임상혜택을 입증한 UKPDS 연구를 통해 제2형당뇨병 환자의 대혈관합병증 위험감소의 가능성이 제시됐지만, ACCORD 연구 등을 거치면서 적극 혈당조절의 심혈관질환 예방효과 주장은 위기를 맞았다.

심지어 로시글리타존 파동으로 인해 심혈관질환 위험감소에 기여해야 할 혈당강하제들이 심혈관 안전성을 검증받아야 하는 아이러니한 위치에까지 놓였다. 하지만 엠파글리플로진을 검증한 EMPA-REG OUTCOME 연구를 시작으로 혈당강하제의 심혈관 임상혜택이 정설로 인정받기에 이르며, 이것이 계열효과인지 개별약제의 특성에서 기인한 것인지에 대한 결론만이 남아 있다.

저혈당증·체중·비용

ASCVD 또는 HF·CKD가 없는 당뇨병 환자의 경우에는 저혈당증과 체중증가 위험 그리고 비용 등이 약제선택 시 고려사항으로 제시됐다. 예를 들어 저혈당증 위험을 최소화시킬 필요가 최우선인 환자에게는 DPP-4억제제(DPP-4I), GLP-1수용체작용제, SGLT-2억제제, 티아졸리딘디온계(TZD) 등이 2차선택으로 권고됐다.

또한 체중증가를 최소화시키거나 체중감소를 유도해야 하는 환자의 경우에는 체중감소 효과가 우수한 GLP-1수용체작용제 또는 SGLT-2억제제가 병용선택으로 이름을 올렸다. 비용이 주된 이슈로 작용하는 경우에는 설폰요소제(SU)와 티아졸리딘디온계가 주된 선택으로 자리하는 식이다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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