Q. 중성지방의 임상적 중요성에 대해 정리한다면?

1차적으로 지질 프로파일에서 총콜레스테롤, LDL-C, HDL-C가 혈중 콜레스테롤에 대한 부분이라면 중성지방은 콜레스테롤과는 달리 혈중 에너지원과 연관돼 있다. 혈중 에너지원이 과잉되면 고중성지방혈증이 나타나게 된다. 중성지방이 높아지는 주요한 원인은 과도한 열량섭취다. 특히 과잉된 혈중 에너지원이 중성지방으로 전환되기 때문에 혈중 중성지방 수치를 높여 심혈관사건 위험도 높이게 된다.

지질대사 측면에서는 고중성지방에 동반되는 인슐린 저항성에도 주목해야 한다. 인슐린 저항성이 생기면 인슐린 민감성이 떨어지면서 에너지가 지방세포 내에 가둬지지 않고 유리지방산 생성을 야기하게 된다. 인슐린 저항성으로 인한 중성지방의 증가는 궁극적으로 작고 치밀한 LDL-C(small dense LDL-C) 증가로 이어진다. 작고 치밀한 LDL-C는 혈관에 침투해 죽종(atheroma)을 형성하게 한다. 게다가 중성지방 증가는 HDL-C 크기도 작게 만들어 소변으로 배출되게 하기 때문에 중성지방의 증가는 HDL-C 수치 감소와도 연관돼 있다. 결과적으로 중성지방의 증가는 죽상동맥경화성 이상지질혈증 위험을 높이는 셈이다.

Q. 국내외 가이드라인에서 중성지방 치료를 강조하게된 배경은?

중성지방 치료에 대한 페노피브레이트의 혜택은 비교적 최근에 재조명됐다. 이전 중성지방 관련 연구에서는 고중성지방 치료를 통한 심혈관사건 개선효과가 확인되지 않았다. 대표적으로 당뇨병 환자를 대상으로 진행된 무작위대조군임상시험(RCT)인 FIELD, ACCORD-Lipid 연구가 실패로 나타난 바 있다.

하지만 멘델리안 무작위(mendelian randomization) 방식으로 분석한 결과가 전환점이 됐다. 실제로 다수의 교란인자(components)들이 영향을 주게 되지만 기존 RCT에서는 중성지방 수치에 초점을 맞췄었다. 멘델리안 무작위 방식에서는 교란인자들을 배제하고 유전자적인 부분으로만 연구를 진행한다. 이에 멘델리안 무작위 방식으로 유전자의 단일염기다변형(single nucleotide polymorphisms, SNP)에 대한 메타분석을 진행한 결과(Lancet. 2010) 관상동맥질환 위험에 대한 중성지방의 인과관계가 보고되기도 했다.

이를 비롯해 중성지방이 동맥경화에 위험인자라는 연구들이 다수 발표되면서 중성지방 치료전략이 다시 부각됐고, ACCORD-Lipid 연구 하위분석에서 고중성지방 저HDL-C 환자에서 스타틴과 페노피브레이트 병용을 통한 심혈관 혜택이 확인됐다는 점에도 무게가 실리고 있다.

또 국내에서 진행된 리얼월드 연구인 ECLIPSE-REAL(BMJ. 2019)에서도 고중성지방 및 저HDL-C 환자에서 스타틴 단독요법 대비 스타틴 + 페노피브레이트 병용요법이 관상동맥질환, 허혈성 뇌졸중, 심혈관 사망 등 통합적인 심혈관사건 발생률을 36% 낮춘 것으로 나타났다.

Q. 가이드라인에서 제시하고 있는 중성지방 치료의 기준은 어떻게 이해해야 하나? 

이전 가이드라인에서는 중성지방이 500mg/dL 이상일 때 적극적인 치료를 권고해 왔다. 하지만 이는 이전의 근거에 기반해 죽상동맥경화성 이상지질혈증이 아니라 췌장염 예방 목적이 더 크다고 볼 수 있다. 500mg/dL 이상의 중성지방은 리포프로틴보다는 킬로미크론(chylomicron)에 포함된 중성지방에 비중을 둔 부분이다. 크기가 큰 킬로미크론은 내피세포에 침입되지 않는다.

하지만 멘델리안 무작위 분석결과를 비롯 FIELD, ACCORD-Lipid 연구의 하위분석이 발표되면서 고중성지방혈증이 동반된 이상지질혈증 환자에서 페노피브레이트를 포함한 고중성지방을 개선시킬 수 있는 약물을 사용한다는 내용으로 개정됐다.

국내 리얼월드 근거인 ECLIPSE-REAL 연구에서 중성지방 204mg/dL 이상, HDL-C 34mg/dL 이하 환자군에서 유의한 효과가 확인됐기 때문에 이 범주의 환자군에게 약물을 사용할 수 있다고 본다.

그리고 고중성지방혈증의 주요 원인이 되는 생활습관을 개선하는 것이 중요하다. 이에 1차적으로 생활습관개선을 시행한다. 생활습관개선에도 고중성지방혈증이 호전되지 않는 경우 스타틴을 투약하고, 앞에서 언급한 중성지방 강하 치료효과를 기대할 수 있는 대상자들에게는 페노피브레이트 등 약물치료를 적극적으로 고려하는 것이 좋다.

Q. ASCVD 외 부분에서 고중성지방 치료의 혜택을 찾는다면?

당뇨병 전문가들은 이전부터 고중성지방 관리에 초점을 맞춰왔다. 인슐린 저항성과도 밀접하게 연관돼 있고 FIELD, ACCORD-Lipid 연구에서도 주요 종료점은 아니었지만 페노피브레이트를 통한 중성지방 치료가 망막병증, 신장병증 등 미세혈관 순환장애 개선 효과가 보고되기도 했다. 중성지방 치료를 통한 미세혈관합병증에 대한 혜택도 ECLIPSE-REAL 연구결과에 어느 정도 영향을 미쳤다고 볼 수 있다. 단 이를 종료점으로 설정한 RCT를 통해 확인은 필요하다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

<저작권자 © THE MOST, 무단 전재 및 재배포 금지>